Skip to main content

Full text of "harrison endocrinologie free pdf"

See other formats


HARRISONEN DOCRINOLOGI E 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 


Harrison’s Endocrinology, Third Edition 

J. Larry Jameson 

Copyright © 2013 by McGraw-Hill Education. 
AII rights reserved. 

HARRISON. Endocrinologie 

J. Larry Jameson 

Copyright © 2014 Editura ALL 


Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României 
JAMESON, LARRY J 

Harrison. Endocrinologie / J. Larry Jameson; trad.: 
Cristina Drugău. - Bucureşti: Editura ALL, 2014 
Index 

ISBN 978-606-587-129-8 
I. Drugău, Cristina (trad.) 

616.4 


Toate drepturile rezervate Editurii ALL. 

Nicio parte din acest volum nu poate fi copiată 
fără permisiunea scrisă a Editurii ALL. 

Drepturile de distribuţie în străinătate aparţin editurii. 

AII rights reserved. The distribution of this book outside 
Romania, without the written permission of ALL, 
is strictly prohibited. 

Copyright © 2014 by ALL. 

Editura ALL: 

Bd. Constructorilor nr. 20A, et. 3, 
sector 6, cod 060512 - Bucureşti 
Tel.: 021 402 26 00 
Fax: 021 402 26 10 

Distribuţie: 021 402 26 30; 

021 402 26 33 
Comenzi: comenzi@all.ro 

www.all.ro 

Redactare: Bianca Vasilescu 

Tehnoredactare: Liviu Stoica 
Corectură: Carmen Stoica 

Design copertă: Alexandru Novac 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 


HARRtSON 

ENDOCRINOLOGIE 



J. LARRY JAMESON 

Traducere de Cristina Drugău 


An 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 


CUPRINS 


Colaboratori vii 

Prefaţă ix 

1 Principiile endocrinologiei 1 

J. Larry Jameson 


SECŢIUNEA I 

AFECŢIUNILE HIPOFIZEI, ALE TIROIDEI Şl 
ALE GLANDELOR SUPRARENALE 


2 Afecţiunile adenohipofizei 

şi ale hipotalamusului 16 

Shlomo Melmed,J. Larry Jameson 

3 Afecţiunile neurohipofizei 50 

Gary L. Robertson 

4 Afecţiunile glandei tiroide 62 

J. Larry Jameson, Anthony P. Weetman 

5 Afecţiunile glandei corticosuprarenale 100 

Wiebke Arlt 

6 Feocromocitomul 127 

Hartmut P. H. Neumann 


SECŢIUNEA A ll-A 

ENDOCRINOLOGIA REPRODUCTIVĂ 

7 Tulburări de diferenţiere sexuală 136 

John C. Achermann, J. Larry Jameson 


8 Afecţiuni ale testiculelor şi ale sistemului 

reproducător masculin 148 

Shalender Bhasin, J. Larry Jameson 

9 Cancerul testicular 172 

Robert J. Motzer, George J. Bosl 

1 0 Sistemul reproducător feminin, infertilitatea şi 

contracepţia 178 

Janet E. Hali 

11 Dereglările menstruale şi durerea pelvină 194 

Janet E. Hali 


1 3 Hirsutismul şi virilizarea 209 

David A. Ehrmann 

14 Neoplasme ginecologice 215 

Michael V. Seiden 

1 5 Disfuncţia sexuală 224 

Kevin T. McVary 


SECŢIUNEA A III-A 

DIABETUL ZAHARAT, OBEZITATEA, 
METABOLISMUL LIPOPROTEINELOR 


16 Biologia obezităţii 234 

JeJJrey S. Flier, Eleftheria Maratos-Flier 

17 Evaluarea şi managementul obezităţii 244 

Robert F. Kushner 

18 Sindromul metabolic 253 

Robert H. Eckel 

19 Diabet zaharat 261 

Alvin C. Powers 

20 Hipoglicemia 308 

Philip E. Cryer, Stephen N. Davis 

21 Tulburările metabolismului lipoproteic 317 

Daniel J. Rader, Helen H. Hobbs 


SECŢIUNEA A IV-A 

TULBURĂRI CARE AFECTEAZĂ SISTEME 
ENDOCRINE MULTIPLE 

22 Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal 

şi ale pancreasului 342 

Robert T.Jensen 

23 Tulburări care afectează mai multe sisteme 


endocrine 363 

Camilo Jimenez Vasquez, Robert F. Gagel 

24 Sindroame paraneoplazice endocrine 375 

J. Larry Jameson 


12 Tranziţia către menopauză şi terapia hormonală 

din postmenopauză 200 

JoAnn E. Manşon, Sitari S. Bassuk 


V 

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 




Cuprins 


SECŢIUNEA A V-A 

BOLILE OSOASE Şl 
ALE METABOLISMULUI CALCIULUI 


25 Metabolismul osos şi mineral normal 

şi patologic 384 

F. Richard Bringhurst, Mărie B. Demay, 

Stephen M. Krane, Henry M. Kronenberg 

26 Hipercalcemia şi hipocalcemia 402 

Sundeep Khosla 

27 Tulburările glandei paratiroide 

şi ale homeostaziei calciului 406 

John T. Potts,Jr., Harald Juppner 

28 Osteoporoza 439 

Robert Lindsay, Felicia Cosman 


29 Boala Paget şi alte displazii osoase 459 

Murray J. Favus, Tatuam J. Vokes 

Anexă 

Valori de laborator de importanţă clinică 471 

Alexander Kratz, Michael A. Pesce, 

Robert C. Basner, Andrew J. Einstein 

Recapitulare şi autoevaluare 487 

Charles Wiener, Cynthia D. Broum, 

Aiwa R. Hetnnes 

Index 527 


vi 

Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 


CAPITOLUL 22 

TUMORI ENDOCRINE ALE TRACTULUI 
GASTROINTESTINAL SI ALE PANCREASULUI 

9 

Robert T. Jensen 


CARACTERISTICI GENERALE ALE 
TUMORILOR NEUROENDOCRINE 
GASTROINTESTINALE 

Tumorile neuroendocrine gastrointestinale (NET) se 
dezvoltă din sistemul neuroendocrin difuz al tractului gas- 
trointestinal, care este alcătuit din celule care secret[ amine 
şi acizi cu profile hormonale diferite, în funcţie de locul de 
origine. In trecut, tumorile au fost împărţite în tumori car- 
cinoide şi tumori endocrine pancreatice (PET), deşi clasi- 
ficările patologice actuale propun ca toate să fie clasificate 
ca NET gastrointestinale. In acest capitol, termenul de sin- 
drom cardnoid a fost păstrat, deoarece este larg folosit. Aceste 
tumori au fost clasificate iniţial ca APUDoame (de la Amin 
Precursor Uptake and Decarboxilation — precursori ami- 
nici absorbiţi şi decarboxilaţi), la fel ca şi feocromocitoame- 
le, melanoamele şi carcinoamele medulare tiroidiene, deoa- 
rece împart anumite trăsături citochimice şi de asemenea 
numeroase caracteristici patologice, biologice şi moleculare 
(Tabelul 22-1). Iniţial s-a crezut că APUDoamele ar avea 
aceeaşi origine embriologică, din celulele crestei neurale, 
dar acum se ştie că celulele secretoare de peptide nu au ori- 
gine neuroectodermală. Cu toate acestea, conceptul este de 
ajutor, deoarece aceste tumori au multe asemănări, dar şi 
câteva deosebiri (Tabelul 22-1). In această secţiune, părţile 
comune ale carcinoidelor şi PET-urilor vor fi discutate îm- 
preună, iar diferenţele majore vor fi discutate separat. 


CLASIFICAREA/PATOLOGIA/BIOLOGIA 
TUMORALĂ A NET 

NET sunt formate din lanţuri monomorfe de celule 
mici şi rotunde cu nudei uniformi; mitozele sunt neobiş- 
nuite. Acestea pot fi identificate de probă la examenele his- 
tologice de rutină; oricum, astăzi, tumorile sunt în prin- 
cipal recunoscute la examenul histologic după tiparul de 


colorare datorat proteinelor celulare pe care le împart. Din 
punct de vedere istoric, se folosea metoda colorării cu ar- 
gint, în funcţie de care tumorile erau clasificate în tumori 
cu reacţie argentafmică, dacă preluau şi reduceau argin- 
tul, sau argentofilică, dacă nu îl reduceau. Mai recent, se 
foloseşte localizarea imunocitochimică a cromograninelor 
(A, B, C), a enolazei neuronal specifice sau a sinaptofizi- 
nei, care sunt consideraţi markeri ai celulelor neuroendo- 
crine (Tabelul 22-1). Cromogranina A este cea mai folosită 
în momentul de faţă. 

Din punct de vedere ultrastructural, aceste tumori deţin 
granule neurosecretorii electron dense şi frecvent conţin 
vezicule mici, clare, care au drept corespondent veziculele 
sinaptice ale neuronilor. NET sintetizează numeroase pepti- 
de, factori de creştere şi amine bioactive care pot fi secretate 
ectopic, dând naştere unui sindrom clinic specific (Tabelul 
22-2). Diagnosticul unui sindrom specific se bazează pe tră- 
săturile clinice ale bolii (Tabelul 22-2) şi nu poate fi pus 
doar pe baza rezultatelor imunohistochimiei. Prezenţa sau 
absenţa unui sindrom clinic specific, de asemenea, nu poate 
fi prezisă doar în urma imunohistochimiei. Mai mult, ana- 
tomo-patologii nu pot diferenţia NET benigne de cele ma- 
ligne, doar dacă metastazele sau invazia sunt confirmate. 

Tumorile carcinoide sunt frecvent clasificate în funcţie 
de originea lor anatomică (de exemplu, proenteron, mez- 
enteron, metenteron), deoarece tumorile cu origine embri- 
ologică asemănătoare au în comun manifestări funcţionale, 
histochimice şi produşi de secreţie (Tabelul 22-3). 
Tumorile proenteronului au de obicei un nivel scăzut de 
serotonină (5-HT) ; au reacţie argentafm negativă, dar sunt 
argintofilice; ocazional secretă hormoni adrenocorticotro- 
pi (ACTH) sau 5-hidroxitriptofan (5-HTP), cauzând un 
sindrom carcinoid atipic (Fig. 22-1); secretă frecvent mai 
mulţi hormoni şi pot metastaza la nivel osos. Produşii de 
secreţie produc rar un sindrom clinic. Tumorile carcinoi- 
de ale mezenteronului produc o reacţie argentafm pozitivă, 
au un conţinut mare de serotonină, cel mai frecvent deter- 
mină un sindrom carcinoid tipic atunci când metastazează 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 


TABELUL 22-1 


343 


CARACTERISTICI GENERALE ALE TUMORILOR NEUROENDOCRINE GASTROINTESTINALE [CARCINOIDE, TUMORI 
ENDOCRINE PANCREATICE (PET)] 


A. împart markeri celulari neuroendocrini comuni (identificarea lor este utilă pentru diagnostic) 

1. Cromograninele (A,B,C) sunt proteine solubile monomerice acide, care se află în granule secretarii mari. Cromogranina 
A este cea mai folosită în prezent. 

2. Enolaza specific neuronală (NSE) este dimerul y-y al enolazei şi este un marker de citosol al diferenţierii neuroendocrine. 

3. Sinaptofizina este o glicoproteină membranară integrală cu o greutate moleculară de 38 000, care se află în mici vezi- 
cule neuronale şi tumorale neuroendocrine. 

B. Asemănări patologice 

1. Toate sunt APUDoame absorbind precursorii aminici pe care ulterior îi decarboxilează. 

2. Din punct de vedere ultrastructural, au granule secretarii cu miez dens (> 80 nm). 

3. Histologic, se aseamănă, având puţine mitoze şi nudei uniformi. 

4. Sintetizează frecvent numeroase peptide/amine, care pot fi detectate imunocitochimic, chiar dacă nu au fost secretate. 

5. Prezenţa sau absenţa sindromului clinic sau a tipului tumoral nu pot fi prezise de studiile imunocitochimice. 

6. Clasificările histologice nu prevăd comportamentul biologic al tumorilor, doar invazia sau prezenţa metastazelor defi- 
nesc malignitatea acestor tumori. 


C. Asemănări ale comportamentului biologic 

1 . în general au o creştere lentă, deşi unele sunt agresive. 

2. Secretă peptide/amine biologic active, care pot cauza sindroame clinice. 

3. în general au un număr mare de receptori de somatostatină, care pot fi folosiţi atât pentru localizare, cât şi pentru trata- 
ment. 

D. Asemănări/deosebiri în anomaliile moleculare 

1. Asemănări 

a. Rar - mutaţii ale oncogenelor frecvente (ras, juri, fos etc.). 

b. Rar - mutaţii ale genelor supresor tumorale (p53, retinoblastom). 

c. Mutaţii ale locusurilor MENI (1 1 ql 3) şi p16 INK4a (9p21) apar în proporţie de 10-45%. 

d. Metilarea diverselor gene apare în 40-87% dintre cazuri (domeniul asociat familiei ras I, pi 4, pi 6, O 6 metil guanozin 
metiltransferaza, receptorul p al acidului retinoic). 

2. Diferenţe 

a. PET - pierderea 1p(21%), 3p (8-47%), 3q (8-41%), 1 1 q (21-62%), 6q(18-68%). Amplificare pe 17q (10-55%), 7q 
(16-68%), 4q (33%). 

b. Carcinoide- pierderea 18q(38-67%)> 18p(33-43%) > 9p, 16q21 (21-23%). Amplificare pe 17q, 19p (57%), 4q(33%), 
14q(20%). 


Abreviere-, MEN 1 , neoplazie endocrină multiplă tip 1 . 



(Tabelul 22-3, Fig. 22.-1), eliberează serotonină şi tahikini- 
ne (substanţa P, neuropeptidul K, substanţa K), secretă rar 
5-HTP sau ACTH şi mult mai rar metastazează osos. 

Carcinoidele de metenteron (rect, colon transvers, colon 
descendent) dau reacţie argentafm negativă, sunt frecvent 
argentafile, rar conţin 5-HT sau determină sindromul car- 
cinoid (Fig. 22-1, Tabelul 22-3), secretă arareori 5-HTP sau 
ACTH, conţin numeroase peptide şi pot metastaza osos. 

Tumorile pancreatice endocrine pot fi clasificate în nouă 
categorii, bine stabilite, de sindroame funcţionale specifi- 
ce (Tabelul 22-2), cinci posibile sindroame funcţionale spe- 
cifice (PET secretoare de calcitonină, renină, hormon lu- 
teinizant, eritropoietină sau factor de creştere insulin-like 
tip II) (Tabelul 22-2) şi în PET nefuncţionale (tumori se- 
cretoare de polipeptide pancreatice; PPoame). Alte sindroa- 
me funcţionale determinate de hormoni cauzate de tumori 
nonpancreatice (de obicei cu localizare intraabdominală) au 
fost descrise foarte rar şi nu sunt incluse în tabelul 22-2. 
Acestea includ secreţia peptidului-2 glucagon-like (GLP-2) 
care determină hipertrofie viloasă (enteroglucagonom), 


secreţie de GLP-1 care determină hipoglicemie şi tranzit 
întârziat, şi tumori ovariene secretante de peptid tirozin ti- 
rozin (PYY), care cauzează constipaţie şi alterarea motilităţii 
intestinale. Fiecare dintre sindroamele funcţionale enu- 
merate în Tabelul 22-2 este asociat cu anumite simptome 
specifice cauzate de hormonul secretat. Pe de altă parte, 
PET nefuncţionale nu produc sindroame clinice specifi- 
ce, deoarece nu eliberează produşi de secreţie. Termenul de 
,,nefuncţional“ este impropriu în adevăratul sens al cuvân- 
tului, deoarece frecvent aceste tumori secretă ectopic mai 
multe peptide [polipeptidul pancreatic (PP), cromogranina 
A, ghrelina, neurotensina, subunităţi a ale gonadotropinei 
corionice umane, enolaza specific neuronală] ; totuşi, ele nu 
determină un sindrom clinic specific. Simptomele cauza- 
te de PET nefuncţionale sunt datorate în întregime tumo- 
rii per se. 

Tumorile carcinoide se pot găsi în aproape orice ţesut al 
tractului gastrointestinal (Tabelul 22-3) ; cu toate acestea, în 
prezent majoritatea (70%) îşi au originea în unul dintre ur- 
mătoarele trei locuri: bronhii, jejuno-ileon sau colon/rect. 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 


Tumoii endociine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului 





Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple 


344 


TABELUL 22-2 



SINDROAME ALE TUMORILOR NEUROENDOCRINE GASTROINTESTINALE 


PEPTIDE 

BIOLOGIC 

ACTIVE 

NUME SECRETATE 

INCIDENŢĂ 
(CAZURI NOI/ 
POPULAŢIE DE 
10 6 /AN) 

SEDIUL TUMORII 

MALIG- 
NITATE, % 

ASOCIERE 
CU MEN 1, % 

SIMPTOME/SEMNE 

PRINCIPALE 

1. Sindrom funcţional specific dovedit 





A. Tumoră carcinoidă 

Sindrom carci- Serotonină, 

noid posibil tahiki- 

nine, motilină, 
prostaglan- 
dină E 

B. Tumoră endocrină pancreatică 

0,5-2 

Mezenteron 

(75-87%) 

Proenteron 

(2-33%) 

Metenteron 

(1-8%) 

Necunoscut 

(2-15%) 

95-100 

Rară 

Diaree (32-84%) 
Flush (63-75%) 
Durere (10-34%) 
Astm bronşic 
(4-18%) 

Boală cardiacă 
(1 1 -41 %) 

Sindromul Zollin- Gastrină 
ger Ellison 

0,5-1, 5 

Duoden (70%) 
Pancreas (25%) 
Alte localizări 
(5%) 

60-90 

20-25 

Durere (79-100%) 
Diaree (30-75%) 
Simptome esofa- 
giene (31-56%) 

Insulinom Insulină 

1-2 

Pancreas(> 99%) 

<10 

4-5 

Simptome ale 
hipoglicemiei 
(100%) 

VIPom (Sin- Peptidul intes- 

dromul Ver- tinal vasoactiv 

ner - Morrison, 
holera pancrea- 
tică, WDHA) 

0,05-0,2 

Pancreas (90%, 
adult) 

Altele (10%, ner- 
vos, adrenal, 
periganglionar) 

40-70 

6 

Diaree (90-100%) 
Hipokaliemie 
(80-100%) 
Deshidratare 
(83%) 

Glucagonom Glucagon 

0,01-0,1 

Pancreas (1 00%) 

50-80 

1-20 

Rash (67-90%) 
Intoleranţă la glu- 
coză (38-87%) 
Scădere ponde- 
rală (66-96%) 

Somatostatinom Somatostatină 

Rară 

Pancreas (55%) 
Duoden/jejun 
(44%) 

>70 

45 

Diabet zaharat 
(63-90%) 
Litiază biliară 
(65-90%) 

GRFom Hormonul de 

eliberare a 
hormonului 
de creştere 

Necunoscută 

Pancreas (30%) 
Plămân (54%) 
Jejun (7%) 
Altele (13%) 

>60 

16 

Acromegalie 

(100%) 

ACTHom ACTH 

Rară 

Pancreas (4-16%, 
din toate sin- 
droamele Cus- 
hing de cauză 
ectopică) 

>95 

Rar 

Sindrom Cushing 
(100%) 

PET care deter- Serotonină, 

mină sindrom ?tahikinină 

carcinoid 

Rară (43 de 
cazuri) 

Pancreas (< 1 % 
din toate carci- 
noidele) 

60-88 

Rară 

La fel ca la sin- 
dromul carcinoid 
descris mai sus 

PET care deter- PTHrP, alţi Rară 

mină hipercal- hormoni 

cemie necunoscuţi 

II. Posibil sindrom funcţional specific 

Pancreas (cauză 
rară de hipercal- 
cemie) 

84 

Rară 

Dureri abdominale 
din cauza metas- 
tazelor hepatice 

PET secretor de Calcitonină 
calcitonină 

Rară 

Pancreas (sunt 
o cauză rară de 
hipercalcitoni- 
nemie) 

>80 

16 

Diaree (50%) 

PET secretor de Renină 
renină 

Rară 

Pancreas 

Necunos- 

cută 

Nu 

Hipertensiune 

arterială 


(i continuarea pe pagina următoare) 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 





TABELUL 22-2 


SINDROAME ALE TUMORILOR NEUROENDOCRINE GASTROINTESTINALE 



PEPTIDE 

INCIDENŢĂ 






BIOLOGIC 

(CAZURI NOI/ 






ACTIVE 

POPULAŢIE DE 


MALIG- 

ASOCIERE 

SIMPTOME/SEMNE 

NUME 

SECRETATE 

10 6 /AN) 

SEDIUL TUMORII 

NITATE, % 

CU MEN 1, % 

PRINCIPALE 

II. Posibil sindrom funcţional specific ( continuare ) 

PET secretor de 

Hormon Iutei- 

Rară 

Pancreas 

Necunos- 

Nu 

Anovulaţie, virilizare 

hormon luteini- 

nizant 



cută 


(la femei); libidou 

zant 






scăzut (la barbaţi) 

PET secretor de 

Eritropoietină 

Rară 

Pancreas 

100 

Nu 

Policitemie 

eritropoietină 
PET secretor de 

Factor de 

Rară 

Pancreas 

Necunos- 

Nu 

Hipoglicemie 

IF II 

creştere insu- 
lin-like tip II 



cută 



III. Fără sindrom funcţional 






PPom/ 

Niciunul 

1-2 

Pancreas (100%) 

>60 

18-44 

Scădere ponderală 

nefuncţional 






(30-90%) 

Masă abdominală 
(10-30%) 

Durere (30-95%) 


Abrevieri : ACTH, hormonul adrenocorticotrop; GRFom, tumoră endocrină pancreatică secretantă de factor de eliberare a hormonului de 
creştere; IF-II, factorul de creştere insulin-like 2; MEN, neoplazie endocrină multiplă; PET, tumoră endocrină pancreatică; PPom, tumoră se- 
cretantă de polipeptide pancreatice; PTPIrP, peptidul legat de hormonul paratiroidian; VIPom, tumoră secretantă de peptid vasoactiv intestinal; 
WDFIA, sindromul diareei apoase, hipokalemiei şi aclorhidriei. 


TABELUL 22-3 


SEDIUL TUMORILOR CARCINOIDE, FRECVENŢA 
METASTAZELOR Şl ASOCIEREA CU SINDROMUL 
CARCINOID 


LOCA- 


INCIDENŢA 


LIZARE 

INCIDENŢA 

SINDRO- 


(%DIN 

METASTA- 

MULUI 


TOTAL) 

ZELOR 

CARCINOID 

Proenteron 

Esofag 

<0,1 

— 

— 

Stomac 

4,6 

10 

9,5 

Duoden 

2,0 

— 

3,4 

Pancreas 

0,7 

71,9 

20 

Veziculă biliară 

0,3 

17,7 

5 

Bronhii, plămân, trahee 

27,9 

5,7 

13 

Mezenteron 




Jejun 

1,8 

58,4 

9 

lleon 

14,9 

— 

9 

Diverticul Meckel 

0,5 

38,8 

13 

Apendice 

4,8 

51 

<1 

Colon 

8,6 

32 

5 

Ficat 

0,4 

2 

— 

Ovar 

1,0 

32 

50 

Testicule 

<0,1 

- 

50 

Metenteron 




Rect 

13,6 

3,9 

— 


Sursă: localizarea este preluată din datele PAN-SEER (1973-1999), 
iar incidenţa metastazelor din datele SEER (1992-1999), raportate de 
I. M. Modlin şi colab.: Cancer 97:934, 2003. Incidenţa sindromului 
carcinoid este preluată din studiul a 4 349 de cazuri din 1 950 până în 
1971, raportată de J. D. Godwin: Cancer 36:560, 1975. 


Celula tumorală carcinoidă 



5-HIAA crescut 


5-FIT urinar normal 

5-HTP 

în urină 


sau uşor crescut 

crescut 


Tipic Tipic Atipic 


FIGURA 22-1 

Sinteza, secreţia şi metabolismul serotoninei (5-HT) la 

pacienţii cu sindrom carcinoid tipic sau atipic. 


345 



Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 


Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului 









Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple 


hi trecut, tumorile carcinoide erau cel mai frecvent rapor- 
tate la nivelul apendicelui (40%) ; însă în prezent, bronhiile/ 
plămânul, rectul şi intestinul subţire sunt cele mai frecven- 
te sedii ale acestor tumori. In general, tumorile carcinoi- 
de gastrointestinale sunt cele mai frecvente, reprezent\nd 
64%, pe locul doi aflându-se tractul respirator cu un pro- 
cent de 28%. Atât rasa, cât şi sexul influenţează frecvenţa 
şi distribuţia tumorilor carcinoide. Americanii de origine 
africană au o incidenţă crescută a carcinoidelor, cele rectale 
fiind cele mai frecvente. Femeile au o incidenţă mai scăzu- 
tă a carcinoidelor de intestin subţire şi a celor pancreatice. 

Deşi este utilizat la scară largă şi folosit şi aici, terme- 
nul de tumoră endocrină pancreatică este impropriu, deoare- 
ce aceste tumori pot apărea în aproape întreg pancreasul 
(insulinoame, glucagonoame, PET nefuncţionale, PET care 
determină hipercalcemie), sau atât pancreatic, cât şi extra- 
pancreatic [gastrinoame,VIPoame (peptidul intestinal va- 
soactiv), somatostatinoame, GRFoame (factorul eliberator 
al hormonului de creştere)]. PET mai sunt numite şi tu- 
morile insulelor celulare; oricum, folosirea acestui termen 
nu este încurajată, pentru că încă nu s-a dovedit că aceste 


tumori au punct de plecare în insulele celulare pancreatice 
şi multe pot fi localizate în afara pancreasului. 

Mai multe sisteme de clasificare au fost propuse atât pen- 
tru tumorile carcinoide, cât şi pentru PET. Clasificarea rea- 
lizată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) a propus 
ca toate aceste tumori să fie clasate ca tumori neuroendo- 
crine gastrointestinale (incluzând PET-urile şi carcinoi- 
dele), împărţindu-le în trei mari categorii: (la) NET bine 
diferenţiate, (lb) carcinoame neuroendocrine bine diferen- 
ţiate cu grad mic de malignitate şi (2) carcinoame neuroen- 
docrine slab diferenţiate, care sunt de obicei carcinoame cu 
celule mici, cu grad înalt de malignitate. Termenul de carcino- 
id este sinonim cu NET bine diferenţiate (la). Această clasi- 
ficare se împarte la rândul ei în funcţie de sediul tumorii şi 
de biologia tumorală. De asemenea, pentru prima dată a fost 
propusă o clasificare TNM standard pentru tumorile neuro- 
endocrine gastrointestinale. Clasificările OMS, TNM şi si- 
temul de gradare au fost propuse pentru a facilita compara- 
rea şi evaluarea trăsăturilor clinice, patologice, a factorilor de 
prognostic şi a rezultatelor tratamentului tumorilor neuro- 
endocrine gastrointestinale în diferite studii. (Tabelul 22-4) 



TABELUL 22-4 


FACTORII DE PROGNOSTIC Al TUMORILOR NEUROENDOCRINE 


I. PET şi tumori carcinoide: 

Prezenţa metastazelor hepatice (p < .001) 

Extensia metastazelor hepatice (p < .001) 

Prezenţa metastazelor ganglionare (p < .001) 

Profunzimea invaziei (p < .001) 

Rata de creştere mare a tumorii 

Niveluri crescute de fosfatază alcalină serică (p = .003) 

Localizarea tumorii primare (p < .001) 

Dimensiunea tumorii primare (p < .005) 

Diferite caracteristici histologice 
Diferenţierea tumorii (p < .001) 

Indici de înaltă creştere (index Kj_ 67 crescut, expresia PCNA) 
Număr crescut al mitozelor (p < .001) 

Prezenţa necrozei 

Prezenţa citocheratinei 19 (p < .02) 

Invazie vasculară sau perineurală 

Densitatea vasculară (densitatea microvascularizaţiei scă- 
zută, densitate limfatică crescută) 

Expresia crescută a metaloproteinazei CD10 (succesiv în 
toate gradele de tumori neuroendocrine) 

Caracteristici ale citometriei în flux (aneuploidie) 

Expresie crescută a VEGF (doar în gradele mici sau în 
tumorile neuroendocrine bine diferenţiate) 

WHO, TNM şi clasificări de gradare 
Prezenţa unei tumori neuroendocrine pancreatice înaintea 
unei tumori gastro-intestinale asociată cu un progostic mai 
prost (p = .0001) 

Vârsta înaintată (p < .01) 


II. Tumori carcinoide 

Prezenţa sindromului carcinoid 
Rezultatele analizelor de laborator [niveluri urinare 
5-HIIA (p < .01), neuropeptidul plasmatic K 
(p < .05), cromogranina A serică (p < .01)] 

Prezenţa unei neoplazii secundare 
Sexul masculin (p < .001) 

Modul de descoperire (accidental > simptomatic) 
Constatări moleculare [expresia TGF-a (P < .05), 
pierderea heterozigozităţii cromozomului 16q sau 
amplificarea cromozomului 4p (p < .05)] 

Clasificări OMS, TNM şi de gradare 
Caracteristici moleculare [amplificarea în cromozo- 
mul 14, pierderea 3p13 (carcinoidul ileal), upregla- 
rea Hoxc6] 

III. PET 

Supraexpresia genelor Ha-Ras sau a p53 
Sexul feminin 

Absenţa sindromului MEN 1 
Prezenţa tumorilor nefuncţionale (în unele studii, nu 
în toate) 

Clasificări OMS, TNM şi de gradare 
Rezultatele analizelor de laborator (cromogranina A 
crescută în unele studii, gastrinoame - nivel crescut 
de gastrină) 

Constatări moleculare [expresia FIER2/neu crescută 
(p = .032); pierderea heterozigozităţii cromozomilor 
1 q, 3p, 3q sau 6q (p = .0004); Supraexprimarea 
receptorului pentru EGF (p = .034); amplificare pe 
cromozomii 7q, 17q, 17p, 20q); alterări în gena VHL 
(deleţie, metilare). 


Abrevieri: 5-HIIA, acid 5-hidroxiindolacetic; chr, cromozom; EGF, factorul de creştere epidermică; Ki-67, antigenul nuclear asociat proliferă- 
rii recunoscut de anticorpul monoclonal Ki-67; LOH, pierderea heterozigozităţii; MEN, neoplazie endocrină multiplă; NET, tumoră neuroendo- 
crină; PCNA, antigenul nuclear al proliferării celulare; PET, tumoră pancreatică neuroendocrină; TGF-a, factorul de transformare al creşterii a; 
TNM, tumoră, nodul, metastază; VEGF, factorul endotelial de creştere vasculară; OMS, Organizaţia Mondială a Sănătăţii). 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 





Incidenţa exactă a tumorilor carcinoide sau a PET va- 
riază în funcţie de criteriile luate în considerare, tumori- 
le simptomatice sau toate tumorile. Incidenţa carcinoidelor 
clinic exprimate este între 7-13 cazuri/un milion de locu- 
itori pe an, pe când oricare alt carcinoid malign a fost ra- 
portat după autopsie ca având o incidenţă de 21-84 cazuri/ 
un milion de locuitori pe an. Incidenţa NET gastrointes- 
tinale este de aproximativ 25-50 de cazuri la un milion 
de persoane în Statele Unite, ceea ce le face mai rare de- 
cât adenocarcinoamele tractului GI. Chiar şi aşa, incidenţa 
lor a crescut de şase ori în ultimii 30 de ani. PET clinic 
exprimate au o prevalenţă de 10 cazuri/un milion de lo- 
cuitori, insulinoamele, gastrinoamele şi PET nefuncţionale 
având o incidenţă de 0.5-2 cazuri/un milion de locuitori 
pe an (Tabelul 22-2).VIPoamele sunt de două până la opt 
ori mai puţin frecvente, glucagonoamele de 17 până la 30 
ori mai puţine, iar somatostatinoamele sunt cel mai puţin 
frecvente. La autopsie, între 0,5-1, 5% din toate cazurile au 
PET ; cu toate acestea, în mai puţin de 1 din 1 000 de ca- 
zuri a fost vorba de o tumoră funcţională. 

Atât tumorile carcinoide, cât şi PET se comportă în 
mod obişnuit ca tumori maligne (Tabelul 22-2 şi 22-3). Cu 
excepţia insulinoamelor care în mai puţin de 10% dintre 
cazuri sunt maligne, între 50-100% dintre PET sunt ma- 
ligne, în diferite stadii de evoluţie. In ceea ce priveşte tu- 
morile carcinoide, procentul tumorilor maligne variază în 
funcţie de sediul tumoral. Incidenţa metastazelor varia- 
ză mult pentru cele trei cele mai frecvente localizări, de la 
58% pentru jejuno-ileon > 6% plămân/bronhii > rect (4%) 
(Tabelul 22-3). Un număr de factori, enumeraţi în Tabelul 
22-4, influenţează rata de supravieţuire şi agresivitatea tu- 
morilor, atât pentru tumorile carcinoide, cât şi pentru PET. 
Pacienţii cu PET (exceptând insulinoamele) au în gene- 
ral un prognostic mai prost decât cei cu NET GI (carci- 
noide). Cel mai important factor de prognostic şi singurul 


de altfel, este reprezentat de prezenţa metastazelor hepati- 347 
ce, fapt rezultat din studii simple şi complexe, atât pentru 
tumorile carcinoide, cât şi pentru PET. In mod particular, 
în ceea ce priveşte dezvoltarea metastazelor hepatice, un rol 
important îl are dimensiunea tumorii primare. De exem- 
plu, în cazul tumorilor carcinoide de intestin subţire, cea 
mai importantă cauză de sindrom carcinoid este reprezenta- 
tă de prezenţa metastazelor hepatice (Tabelul 22-2), metas- 
tazele dezvoltându-se în 15-25% dintre cazuri dacă diame- 
trul tumorii este < 1 cm, în 58-80% dintre cazuri dacă este 
între l-2cm şi în > 75% dintre cazuri dacă diametrul este > 

2 cm. Date similare există şi în cazul gastrinoamelor şi al al- 
tor PET, unde se pare că mărimea tumorii primare este un 
important factor de predicţie în ceea ce priveşte dezvoltarea 
metastazelor hepatice, independent de alte cauze. Prezenţa 
metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici; profunzimea 
invaziei; rata rapidă de creştere; diferite caracteristici histolo- 
gice [grad de diferenţiere, rata mitozelor, indicii de creştere, 
densitatea vascularizaţiei, factorul de creştere a endoteliu- 
lui vascular (VEGF) şi expresia metaloproteinazei CD10]; 
necroza; prezenţa citocheratinei; niveluri crescute de fosfa- 
tază alcalină; vârsta înaintată, stadii avansate în clasificarea 
OMS,TNM sau sistemele de gradare şi rezultatele citome- 
triei în flux, cum ar fi prezenţa aneuploidiei, sunt toţi fac- 
tori importanţi de prognostic în dezvoltarea bolii metastati- 
ce (Tabelul 22-4) . Pentru pacienţii cu tumori carcinoide, alţi 
factori de prognostic negativ sunt reprezentaţi de dezvolta- 
rea sindromului carcinoid (în special dezvoltarea bolii cardi- 
ace carcinoide), sexul masculin, prezenţa unei tumori simp- 
tomatice sau niveluri crescute ale unor markeri tumorali 
[acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIIA), neuropeptidul K, cro- 
mogranina A] plus prezenţa altor trăsături moleculare. PET- 
urile sau gastrinoamele au fost cel mai bine studiate PET pe 
termen lung, prognosticul negativ este dat de sexul feminin, 
supraexprimarea oncogenei Ela-ras sau a genei p53, absenţa 



TABELUL 22-5 


SINDROAME GENETICE ASOCIATE CU O INCIDENŢĂ CRESCUTĂ A TUMORILOR NEUROENDOCRINE (NET) 
[CARCINOIDE SAU TUMORI ENDOCRINE PANCREATICE (PET)] 


SINDROMUL 

LOCUL MUTAŢIEI GENETICE SI PRODUSUL 
GENEI 

PREZENŢA/FRECVENŢA NET 

Neoplazie endocrină multiplă 
tip-1 (MENI) 

1 1 ql 3 (codează menina, 0 proteină de 
610-aminoacizi) 

80-100% dezvoltă PET (microscopic), 
20-80% (clinic): (nefuncţional > gastrinom 
> insulinom) 

Carcinoide: gastric (13-30%), bronsic/timic 
(8%) 

Boala von Hippel-Lindau 

3q25 (codează 0 proteină de 213-amino- 
acizi) 

12-17% dezvoltă PET (aproape întot- 
deauna nefuncţional) 

Boala von Recklinghausen’s 
[neurofibromatoza 1 (NF-1 )] 

17q1 1 .2 (codează neurofibromina, 0 pro- 
teină de 2 485-aminoacizi) 

0-10% dezvoltă PET, somatostatinom 
duodenal primar (de obicei nefuncţional). 
Rar apar insulinoame, gastrinoame 

Scleroza tuberoasă 

9q34 [(TSC1) codeaza hamartina, 0 
proteină de 1 164-aminoacizi]; 16p13 
[(TSC2) codează tuberina, 0 proteină de 
1 807-amnoacizi] 

în mod neobişuit dezvoltă PET 
[nefuncţional şi funcţional (insulinom, gas- 
trinom)] 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 


Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului 





Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple 


343 neoplaziei endocrine multiple 1 (MENI) şi niveluri crescu- 
te ale diferiţilor markeri tumorali (cromogranina A, gastri- 
na) plus prezenţa altor trăsături moleculare (Tabelul 22-4). 

Din cauza modificărilor genetice, un număr de boli sunt 
asociate cu un risc crescut în a dezvolta tumori neuroen- 
docrine (Tabelul 22-5). Fiecare dintre acestea este cauza- 
tă de pierderea unei posibile gene supresoare tumorale. Cea 
mai importantă este MEN 1, o boală autozomal dominantă, 
determinată de un defect al exonului genei 10 de pe cro- 
mozomul llql3, care codifică o proteină nucleară de 610 
aminoacizi numită menină (Capitolul 23). Dintre pacienţii 
cu MEN 1, 95-100% dezvoltă hiperparatiroidism datori- 
tă hiperplaziei paratiroidelor, 80-100% PET, 54-80% ade- 
noame pituitare, 27-36% adenoame adrenale, 8 % carcinoide 
bronşice, 8 % carcinoide timice şi 13-30% carcinoide gas- 
trice la pacienţii cu sindrom Zollinger-Ellison (ZES), tu- 
mori ale pielii [angiofibroame ( 88 %), colagenoame (72%)], 
tumori ale sistemului nervos central (CNS) [meningioame 
(< 8 %)] şi tumori de muşchi neted [leiomioame, leiomio- 
sarcoame (1-7%)] . Din pacienţii cu MEN 1, 80-100% dez- 
voltă PET nefuncţionale (majoritatea sunt microscopice, 
0-13% fiind mari/simptomatice); PET funcţionale apar la 
20-80% în diferite studii din care o medie de 54% dezvoltă 
sindromul Zollinger-Ellison, 18% insulinoame, 3% glucago- 
noame, 3%VIPoame şi <1% GRFoame sau somatostatinoa- 
me. MEN 1 se regăseşte la 20-25% din pacienţii cu sindrom 
Zollinger-Ellison, la 4% din cei cu insulinoame şi într-un 
procent scăzut (< 5%) la pacienţii cu alte PET-uri. 

Există trei facomatoze asociate tumorilor neuroendocrine: 
boala von Elippel-Lindau (VHL), boala von Recklinghausen 
[neurofibromatoză (NF) tip 1] şi scleroza tuberoasă (boa- 
la Bourneville) (Tabelul 22-5). VHL este o boală autozo- 
mal dominantă, cauzată de mutaţia unei gene de pe cro- 
mozomul 3p25 care codează o proteină de 213 aminoacizi 
care interacţionează cu familia proteinelor de elongare, 
funcţionând ca un regulator al transcripţiei (Cap. 6 , 23). 

Dintre pacienţii cu hemangioblastom cerebelos, can- 
cer renal şi feocromocitom, 10-17% vor dezvolta o 
PET. Majoritatea sunt nefuncţionale, deşi au fost rapor- 
tate insulinoame şi VIPoame. Cei cu NF-1 (boala von 
Recklinghausen) au un defect genetic pe cromozomul 
1 7q 1 1.2 care codează neurofibromina, o proteină de 2845 
aminoacizi, care funcţionează în celulele normale ca un 
supresor al cascadei de semnalizare ras. 10 % dintre aceşti 
pacienţi vor dezvolta o tumoră carcinoidă de tract gastro- 
intestinal superior, localizată mai frecvent în regiunea peri- 
ampulară (54%). Multe dintre aceste tumori sunt clasificate 
ca fiind somatostatinoame, deoarece conţin somatostatină 
la imunohistochimie; însă, ele în mod obişnuit nu secretă 
somatostatină şi rar produc un sindrom clinic de somatos- 
tatinom. NF-1 a fost excepţional asociată cu insulinoame şi 
cu sindromul Zollinger-Ellison. In schimb, NF-1 a fost ra- 
portat la 48% dintre toate somatostatinoamele duodenale şi 
la 23% dintre tumorile carcinoide ampulare. 

Scleroza tuberoasă este cauzată fie de mutaţii ale hamar- 
tinei (TSC1), o proteină de 1 164 de aminoacizi, fie ale tu- 
berinei (TSC2), care conţine 1 807 aminoacizi. Ambele pro- 
teine sunt implicate în căi ale semnalizării fosfatidilinozitol 



3 kinazei şi ale mTor. Puţine cazuri au fost raportate la aceşti 
pacienţi, cazuri care includ PET funcţionale şi nefuncţionale 
(Tabelul 22-5). 

In comparaţie cu cele mai frecvente tumori neuroen- 
docrine, cum ar fi carcinomul sânului, al colonului, al plă- 
mânului sau al stomacului, nici tumorile carcinoide, nici 
PET-urile nu prezintă mutaţii ale oncogenelor comu- 
ne (ras, myc,fos, src, juri) sau ale genelor supresor tumora- 
le (p53, gena susceptibilităţii la retinoblastom), fapt care s-a 
dovedit a fi important în patogeneza moleculară (Tabelul 
22-1). Mutaţii care ar putea fi importante pentru patoge- 
neză includ modificări ale genei MENI, ale genei supresor 
tumorală pl 6 /MTSl şi ale genei DPC4/Smad 4; amplifi- 
carea protooncogenei HER-2 /neu; mutaţii ale factorilor de 
transcripţie [Hoxc 6 (carcinoide gastrointestinale)] , ale fac- 
torilor de creştere şi ale expresiei receptorilor lor; metilarea 
unui număr de gene care duce probabil la inactivarea aces- 
tora; deleţii ale unor gene supresor tumorale necunoscute 
şi de asemenea, inserţii în alte gene necunoscute (Tabelul 
22-1). Studii comparative de hibridizare genetică, de tipare 
alelică şi de analiză a polimorfismului unic nucleotidic ale 
întregului genom au arătat că pierderile şi câştigurile cro- 
mozomiale sunt obişnuite pentru PET-uri şi tumori car- 
cinoide, însă diferă între aceste două NET, iar unele au 
semnificaţie prognostică (Tabelul 22-4). Mutaţii ale genei 
MEN 1 au probabil o importanţă particulară. In 93% din- 
tre PET-urile sporadice (la pacienţii fără MEN 1) există o 
pierdere a heterozigozităţii pe locusul MEN 1 de pe cro- 
mozomul llql3 şi, de asemenea, la 26-75% dintre tumorile 
carcinoide sporadice. Mutaţii ale genei MEN 1 au fost ra- 
portate la 31-34% dintre gastrinoamele sporadice. Prezenţa 
unui anumit număr dintre aceste modificări moleculare 
(PET sau carcinoid) se corelează cu rata de creştere a tumo- 
rii, dimensiunea tumorii şi extensia sau gradul de invazie a 
bolii, având semnificaţie prognostică. 


TUMORILE CARCINOIDE SI SINDROMUL 
CARCINOID 


CARACTERISTICI ALE CELOR MAI 
FRECVENTE TUMORI CARCINOIDE 
GASTROINTESTINALE 

Carcinoide apendiculare 

Carcinoidele apendiculare, cu localizare mai frecventă la 
vârful apendicelui, sunt diagnosticate 1 la fiecare 200-300 
de apendicectomii. Majoritatea (> 90%) au diametrul < 1 
cm, fără metastaze, fapt care reiese din studii mai vechi, dar 
în studiile recente s-a demonstrat că între 2-35% au metas- 
taze (Tabelul 22-3). Din datele SEER, reiese că din 1 570 
de carcinoide apendiculare, 62% au fost localizate, 27% 
aveau metastaze regionale şi 8 aveau metastaze la distanţă. 
Aproximativ 50% dintre cele cu dimensiuni între 1 şi 2 cm 
au metastazat în ganglionii limfatici. Procentul acestor tu- 
mori din numărul total de carcinoide a scăzut de la 43,9% 
(1950-1969) la 2,4% (1992-1999). 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 



Carcinoidele intestinului subţire 


Carcinoidele bronşice 


349 


Carcinoidele intestinului subţire reprezintă o treime 
dintre tumorile intestinului subţire, fapt ce reiese din mai 
multe studii de chirurgie. Acestea sunt frecvent multiple ; 
70-80% sunt la nivelul ileonului şi 70% dintre cele până 
în 6 cm, la nivelul valvei ileo-cecale. 40% au diametrul sub 
1 cm, 32% au diametrul între 1-2 cm şi 29% îl au mai 
mare de 2 cm. Intre 35 şi 70% se asociază cu metastaze 
(Tabelul 22-3). Caracteristic acestor tumori este produce- 
rea unei importante reacţii fibrotice care poate determina 
obstrucţie intestinală. Metastazele la distanţă apar 30-60% 
în ficat, 3% în os şi 4% în plămân. Dimensiunea tumorii 
reprezintă un factor important în apariţia metastazelor, lu- 
cru menţionat şi mai sus. Chiar şi aşa, o parte dintre tu- 
morile carcinoide mici ale intestinului subţire (< 1 cm) 
au metastaze în 15-25% dintre cazuri, pe când pentru tu- 
morile cu diametrul între 1-2 cm, procentul va creşte la 
58-100%. Carcinoidele se dezvoltă şi la nivelul duodenu- 
lui, 31% având metastaze. Carcinoidele intestinului subţire 
sunt cea mai importantă cauză de sindrom carcinoid şi vor 
fi discutate în secţiunea următoare (Tabelul 22-6). 

Carcinoidele rectale 

Carcinoidele rectale reprezintă 1-2% din totalul tumori- 
lor rectale. Se diagnostichează aproximativ 1 la fiecare 2 500 
de proctoscopii. Aproape toate sunt localizate între 4 şi 13 
cm deasupra liniei dinţate. Majoritatea sunt mici, 60-80% 
având diametrul < 1 cm şi foarte rar metastazează (5%). 
Tumorile cu dimensiuni între 1 şi 2 cm pot metastaza în 
5-30% dintre cazuri, iar cele > 2 cm în 70% dintre cazuri, 
deşi sunt foarte rare. 


TABELUL 22-6 


CARACTERISTICILE CLINICE ALE PACIENŢILOR CU 
SINDROM CARCINOID 


LA ÎN CURSUL 

PREZENTARE BOLII 


SIMPTOME/SEMNE 

Diaree 

Flush 

Durere 

Astm/wheezing 

Pelagră 

Niciunul 

Boală cardiacă carci- 
noidă prezentă 
DEMOGRAFIE 
Bărbaţi 
Vârstă 
Medie 
Interval 

LOCALIZAREA 

TUMORALĂ 

Proenteron 

Mezenteron 

Metenteron 

Necunoscut 


32-73% 

68-84% 

23-65% 

63-74% 

10% 

34% 

4-8% 

3-18% 

2% 

5% 

12% 

22% 

11% 

14-41% 


46-59% 

46-61 % 

57 ani 

52-54 ani 

25-79 ani 

9-91 ani 


5-9% 

2-33% 

78-87% 

60-87% 

1-5% 

1-8% 

2-1 1 % 

2-15% 


Carcinoidele bronşice reprezintă 1-2% dintre tumori- 
le primare pulmonare. Frecvenţa carcinoidelor bronşice a 
crescut de mai mult de cinci ori în ultimii 30 de ani. Au 
fost propuse mai multe clasificări ale tumorilor carcinoide 
bronşice. In unele studii, NET-urile pulmonare au fost cla- 
sificate în patru categorii: carcinoid tipic [denumit şi tu- 
moră carcinoidă bronşică, carcinom cu celule Kulchitsky 
tip I (KCC-1)], carcinoid atipic [denumit şi carcinom neu- 
roendocrin bine diferenţiat (KC-II)], carcinom neuroendo- 
crin intermediar cu celule mici şi carcinom neuroendocrin 
cu celule mici (KC-III). O altă clasificare propune trei ca- 
tegorii pentru NET-urile pulmonare: carcinoid benign sau 
cu grad mic de malignitate (carcinoidul tipic), cu grad mic 
de malignitate (carcinoid atipic) şi cu grad mare de malig- 
nitate (carcinom cu celule mari sau mici puţin deferenţiat). 
Clasificarea OMS cuprinde patru clase: carcinoid tipic, car- 
cinoid atipic, carcinom neuroendocrin cu celule mari şi 
carcinom cu celule mici. Aceste clase diferite de NET pul- 
monare au prognostice diferite, care variază de la exce- 
lent pentru carcinoidul tipic, până la un prognostic nefavo- 
rabil pentru carcinoamele neuroendocrine cu celule mici. 
Prezenţa carcinoidelor cu celule mari sau mici este legată 
de consumul de tutun, dar nu şi a celor tipice sau atipice. 


Carcinoidele gastrice 

Carcinoidele gastrice au o frecvenţă de 3 la fiecare 1 000 
de neoplasme gastrice. Se pare că există trei subtipuri di- 
ferite de carcinoide gastrice care apar în populaţie. Fiecare 
dintre ele îşi are originea în celulele gastrice enterocroma- 
fm-like (celulele ECL), una dintre cele şase tipuri de celu- 
le neuroendocrine gastrice din mucoasa gastrică. Două sub- 
tipuri se asociază cu stări hipergastrinemice, fie cu gastrita 
cronică atrofică (tipul I) (80% dintre toate carcinoidele gas- 
trice), fie cu sindromul Zollinger-Ellison, care apare aproa- 
pe întotdeauna în cadrul sindromului MEN 1 (tipul II) (6% 
dintre cazuri). Aceste tumori au în general o evoluţie be- 
nignă, tipul I fiind rar asociat cu metastaze (< 10%), pe când 
tumorile tip II sunt puţin mai agresive, fiind asociate cu 
metastaze în 10-33% dintre cazuri. In mod normal, tumo- 
rile sunt multiple, mici şi infiltrează doar submucoasa. Al 
treilea subtip de carcinoid gastric (tipul III) (sporadic) nu 
se asociază cu hipergastrinemie (14-25% dintre toate car- 
cinoidele gastrice) şi are o evoluţie agresivă, 54-66% dez- 
voltând metastaze. Carcinoidele sporadice sunt în general 
tumori unice, mari; 50% au histologie atipică şi pot fi o ca- 
uză a sindromului carcinoid. Carcinoidele gastrice sunt în- 
tr-o continuă creştere, raportat la toate carcinoidele [1,96% 
(1969-1971), 3,6% (1973-1991), 5,8(1991-1999)]. 



TUMORI CARCINOIDE FĂRĂ SINDROM 
CARCINOID 

Vârsta pacienţilor la diagnostic variază de la 10 la 93 de 
ani, cu o vârstă medie de 63 de ani pentru intestinul subţire 
şi 66 de ani pentru rect. Modul de prezentare depinde de 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 


Tumoii endocrine ale tiactului gastrointestinal şi ale pancreasului 





Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple 


350 localizarea tumorii şi de invazia malignă. La nivelul apen- 
dicelui, tumorile carcinoide sunt diagnosticate accidental, 
în timpul intervenţiilor chirurgicale pentru suspiciunea de 
apendicită. Carcinoidele intestinului subţire de la nivelul 
jejuno-ileonului se manifestă prin dureri abdominale pe- 
riodice (51%), obstrucţie intestinală prin ileus/invagina- 
re (31%), tumoră abdominală (17%) sau sângerare gastro- 
intestinală. Datorită simptomelor nespecifice, diagnosticul 
este de obicei amânat cu aproximativ 2 ani de la debutul 
acestora, putând ajunge chiar până la 20 de ani. Cele du- 
odenale, gastrice şi rectale sunt diagnosticate frecvent din 
întâmplare, în timpul endoscopiilor. Cele mai frecven- 
te simptome ale carcinoidelor rectale sunt melena/sânge- 
rare (39%), constipaţie (17%) şi diaree (12%). Carcinoidele 
bronşice sunt frecvent descoperite ca o modificare a ra- 
diografiei toracice, 31% dintre pacienţi fiind asimptoma- 
tici. Carcinoidele timice se prezintă ca mase mediastina- 
le anterioare, de obicei pe o radiografie de torace sau o 
investigaţie CT. Carcinoidele ovariene şi testiculare se pre- 
zintă ca mase tumorale descoperite la examenul fizic sau la 
ecografie. Metastazele tumorilor carcinoide la nivelul fica- 
tului se manifestă printr-o hepatomegalie la un pacient care 
poate avea simptome minime şi teste funcţionale hepatice 
aproape normale. 



TUMORI CARCINOIDE CU MANIFESTĂRI 
SISTEMICE CAUZATE DE PRODUSII DE 
SECREŢIE 

In funcţie de imunohistochimie, tumorile carcinoide 
pot conţine numeroase peptide gastrointestinale: gastrină, 
insulină, somatostatină, motilină, neurotensină, tahichini- 
ne (substanţa K, substanţa P, neuropeptidul K), glucagon, 
peptidul eliberator al gastrinei, peptidul intestinal vasoactiv 
(VIP), polipeptidul pancreatic (PP), ghrelină, alte peptide 
biologic active (ACTH, calcitonină, hormon de creştere), 
prostaglandine şi amine bioactive (serotonină). Aceste 
substanţe pot fi eliberate în cantităţi suficiente pentru a 
produce simptome sau nu. In mai multe studii despre tu- 
morile carcinoide s-a arătat că pacienţii aveau niveluri se- 
rice crescute de PP în 43% dintre cazuri, motilină în 14%, 
gastrină în 15% şi VIP în 6% dintre cazuri. Carcinoidele 
proenteronului au o probabilitate mai mare de producere a 
peptidelor gastrointestinale decât carcinoidele intestinului 
subţire. Producţia ectopică de ACTH care determină sin- 
drom Cushing se asociază din ce în ce mai mult cu carci- 
noidele de proenteron (în mod special cu cele de tract res- 
pirator), iar în unele studii a fost cea mai frecventă cauză 
de sindrom Cushing cu secreţie ectopică de ACTH, repre- 
zentând 64% dintre toate cazurile. Acromegalia cauzată de 
secreţia factorului de eliberare a hormonului de creştere se 
asociază cu carcinoidele de proenteron, la fel ca sindromul 
somatostatinomului, spre deosebire de asocierea acesteia 
cu carcinoidele duodenale, care este rară. Cel mai frecvent 
sindrom cu manifestări sistemice este sindromul carcinoid 
care va fi discutat în detaliu în secţiunea următoare. 


SINDROMUL CARCINOID 
Caracteristici clinice 

Trăsăturile principale la prezentare, cât şi pe parcur- 
sul bolii, rezultate în urma studiilor, sunt arătate în Tabelul 
22-6. Flush-ul şi diareea sunt cele mai frecvente simptome; 
ele apar la 73% dintre cazuri în faza iniţială şi în 89% din- 
tre cazuri în timpul bolii. Caracteristic pentru flush este de- 
butul brusc; reprezintă un eritem roşu aprins sau violaceu 
al părţii superioare a corpului, în special la nivelul gâtului 
şi al feţei, adesea fiind asociat cu o senzaţie de căldură loca- 
lă şi rar cu prurit, lăcrimare, diaree sau edem facial. Flush-ul 
poate fi declanşat de stres, alcool, efort fizic, anumite ali- 
mente, cum ar fi brânza sau anumite substanţe, ca de exem- 
plu catecolamine, pentagastrină şi inhibitorii de recaptare ai 
serotoninei. Episoadele de flush pot fi scurte, mai ales în sta- 
diul iniţial, cu o durată între 2 şi 5 minute, sau pot dura ore, 
tardiv în evoluţia bolii. Este de obicei asociat cu carcinoide- 
le de intestin subţire metastazate, dar poate să apară şi în ca- 
zul carcinoidelor de tract digestiv superior. In cazul carci- 
noidelor bronşice, flush-ul are frecvent o durată de ore până 
la zile, de culoare roşie şi asociat cu salivaţie, lăcrimare, dia- 
foreză, diaree şi hipotensiune arterială. Flush-ul asociat car- 
cinoidelor gastrice poate avea de asemenea o culoare roşie, 
dar în schimb are o distribuţie neuniformă la nivelul gâtului 
şi al feţei, deşi flush-ul clasic întâlnit la carcinoidele intesti- 
nului subţire poate fi prezent şi în acest caz. Poate fi cauzat 
de alimente şi poate fi însoţit de prurit. 

Diareea este prezentă în 32-73% dintre cazurile iniţiale 
de boală şi în 68-84% dintre cazuri apare pe parcursul bo- 
lii. Aceasta însoţeşte în mod obişnuit flush-ul (85% dintre 
cazuri). Diareea este descrisă ca fiind apoasă, 60% dintre 
pacienţi având < 1 L/zi diaree. Steatoreea este prezentă la 
67% dintre cazuri şi în 46% este mai mare de 1 5 g/ zi (nor- 
mal < 7 g). Durerea abdominală poate însoţi diareea sau 
poate apărea în absenţa acesteia în 10-34% dintre cazuri. 

Manifestările cardiace apar la 11-20% dintre pacienţii 
cu sindrom carcinoid la debut şi în 17-56% (în medie 
40%) în cursul bolii. Boala cardiacă este cauzată de forma- 
rea plăcilor fibroase (formate din celule musculare netede, 
miofibroblaşti şi ţesut elastic) la nivelul endocardului, mai 
întâi pe partea dreaptă, deşi leziunile pot apărea rar şi pe 
partea stângă, mai ales acolo unde există foramen ovale pa- 
tentă. Depozitele fibroase dense sunt mai frecvente pe faţa 
ventriculară a valvei tricuspide şi mult mai rar pe cuspe- 
le valvei pulmonare. Predomină stenoza pulmonară rezulta- 
tă în urma mobilităţii reduse a valvei din cauza modificări- 
lor fibrotice, pe când la nivelul valvei tricuspide predomină 
regurgitarea, valva neputându-se închide complet. In gene- 
ral, dintre pacienţii cu boală cardiacă carcinoidă, 97% au 
insuficienţă tricuspidiană, 59% stenoză de tricuspidă, 50% 
insuficienţă pulmonară, 25% stenoză pulmonară şi 11% 
(0-25%) au afectare a părţii stângi a inimii. Până la 80% 
dintre pacienţii cu leziuni cardiace dezvoltă insuficienţă car- 
diacă. Afectarea cardiacă stângă este mai puţin extinsă, apa- 
re la 30% dintre autopsii şi mai frecvent este afectată val- 
va mitrală. 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 



Alte manifestări clinice includ wheezing-ul sau simpto- 
me specifice astmului (8-18%) şi leziuni cutanate pelagro- 
ide (2-25%). Multe alte probleme extracardiace cauzate de 
fibroză au fost raportate, incluzând fibroză retroperitonea- 
lă care determină obstrucţie uretrală, boala Peyronie a pe- 
nisului, fibroză intraabdominală şi ocluzia arterelor şi a ve- 
nelor mezenterice. 


Fiziopatologie 

Sindromul carcinoid s-a manifestat la 8% din 8 876 
de pacienţi cu tumori carcinoide, cu o rată de 1,4-18,4% 
în diferite studii. Acesta apare doar când concentraţia 
produşilor secretaţi de tumoră este suficient de mare pen- 
tru a ajunge în circulaţia sistemică. In 91% dintre cazuri, 
sindromul carcinoid se manifestă după apariţia metastazelor 
hepatice. In mod excepţional, o tumoră carcinoidă prima- 
ră intestinală cu metastaze ganglionare şi invazie retrope- 
ritoneală, un carcinoid pancreatic cu invazie în ganglio- 
nii limfatici retroperitoneali sau un carcinoid pulmonar ori 
ovarian cu acces direct la circulaţia sistemică pot fi cau- 
za unui sindrom carcinoid, în lipsa metastazelor hepatice. 
Nu toate tumorile carcinoide au acelaşi risc de a metasta- 
za şi de a determina un sindrom carcinoid (Tabelul 22-3). 
Carcinoidele de mezenteron reprezintă cauza a 60-67% 
dintre sindroamele carcinoide, tumorile de proenteron 
2-33%, tumorile de metenteron 1-8%, iar cele cu localiza- 
re primară necunoscută reprezintă 2-15%. 

Unul dintre produşii de secreţie principali ai tumori- 
lor carcinoide, implicat în producerea sindromului carci- 
noid, este reprezentat de serotonină [5-hidroxitriptamina 
(5-HT)] (Fig. 22-1), care este sintetizată din triptofan. Până 
la 50% din triptofanul adus din alimentaţie poate fi utili- 
zat de către celulele tumorale pentru a sintetiza serotoni- 
nă, ceea ce poate duce la depozite insuficiente pentru con- 
versia în niacină; astfel, unii pacienţi (2,5%) dezvoltă leziuni 
asemănătoare celor din pelagră. Serotonină are numeroa- 
se efecte biologice, cum ar fi stimularea secreţiei intestinale 
cu inhibiţia absorbţiei, stimularea creşterii motilităţii intes- 
tinale şi stimularea fibrogenezei. In mai multe studii s-a ară- 
tat că 56-88% dintre toate tumorile carcinoide sunt asoci- 
ate cu o producţie crescută de serotonină; cu toate acestea, 
12-26% dintre pacienţi nu au dezvoltat sindromul carcinoid. 
Alt studiu demonstrează că serotonină plachetară a fost cres- 
cută la 96% dintre pacienţii cu tumoră carcinoidă de mez- 
enteron, la 43% dintre cei cu tumoră carcinoidă de proente- 
ron şi la 0% dintre cei cu tumori carcinoide de metenteron. 
La 90-100% dintre pacienţii cu sindrom carcinoid există 
dovada producţiei excesive de serotonină. Se consideră că 
serotonină ar fi principala responsabilă pentru diaree, din 
cauza efectelor sale asupra motilităţii intestinale, mai ales 
prin acţiunea asupra receptorilor 5-HT 3 şi mai puţin prin 
receptorii 5-HT 4 . Antagoniştii receptorilor pentru seroto- 
nină (în special antagoniştii 5-HT 3 ) ameliorează diareea la 
mulţi dintre pacienţi, dar nu la toţi. Studii adiţionale suge- 
rează că prostaglandina E2 (PGE2) şi tahichininele ar fi me- 
diatori importanţi ai diareei la unii pacienţi. Intr-un studiu, 
nivelurile plasmatice ale tahichininei au fost corelate atât 


cu flush-ul, cât şi cu diareea. Serotonină pare să nu fie im- ^51 
plicată în apariţia flush-ului, deoarece antagoniştii recepto- 
rilor pentru serotonină nu reduc flush-ul. La pacienţii cu 
tumoră carcinoidă gastrică, flush-ul roşu, neuniform, pruri- 
ginos este probabil cauzat de eliberarea de histamină, deoa- 
rece antagoniştii receptorilor El! şi EL îl pot preveni. Multe 
studii au arătat că tahichininele sunt depozitate în tumo- 
ra carcinoidă şi eliberate în timpul flush-ului. Insă, alte stu- 
dii au demonstrat că la aceşti pacienţi, octreotidul poate re- 
duce flush-ul indus de pentagastrină, fără a modifica nivelul 
plasmatic crescut al substanţei P, fapt ce sugerează că alţi 
mediatori sunt implicaţi în apariţia flush-ului. A fost emi- 
să o ipoteză conform căreia există o corelaţie între apariţia 
flush-ului şi nivelurile plasmatice de tahichinine, dar fără le- 
gătură cu substanţa P Atât serotonină, cât şi histamina par a 
fi responsabile de producerea wheezing-ului şi a reacţiei fi- 
brotice care implică cordul, boala Peyronie şi fibroză intra- 
abdominală. Mecanismul exact al producerii bolii cardiace a 
rămas necunoscut, deşi din ce în ce mai multe dovezi susţin 
rolul principal pe care l-ar avea serotonină. Boala valvulară 
cauzată de medicamentul dexfenfluramină, care acţionează 
prin inhibarea apetitului, este dificil de deosebit histolo- 
gic de cea produsă de carcinoid. Mai departe, agoniştii re- 
ceptorilor de dopamină derivaţi din ergot, folosiţi în trata- 
mentul bolii Parkinson (pergolide, cabergolină), determină 
o afectare cardiacă foarte asemănătoare cu cea observată în 
sindromul carcinoid. Metaboliţii fenfluraminei, ca şi cei ai 
agoniştilor receptorilor dopaminergici au o afinitate cres- 
cută pentru subtipul 5-HT 2B al receptorilor serotoninergici, 
a căror activare determină inducerea mitozei fibroblaştilor. 
Subtipurile receptorilor serotoninergici 5-EIT 1B 1D2A2B sunt 
exprimaţi în mod normal în celulele interstiţiale ale val- 
velor cardiace. Se ştie că niveluri crescute ale receptorilor 
5-EIT 2B există la nivelul valvelor cardiace, al fibroblaştilor 
cardiaci şi al cardiomiocitelor. Studii pe culturi de celu- 
le interstiţiale din valve cardiace umane au demonstrat că 
aceste medicamente valvulopatice induc mitoza prin acti- 
varea receptorilor 5-EIT 2B şi prin stimularea creşterii facto- 
rului de transformare P şi a biosintezei colagenului. Aceste 
observaţii susţin ipoteza conform căreia excesul de seroto- 
nină din tumorile carcinoide are un rol important în pato- 
genia valvulară, posibil prin activarea receptorilor 5-HT 2B 
din endocard. Atât nivelul excesului de serotonină, cât şi 
chimioterapia prealabilă sunt factori importanţi în predicţia 
progresului bolii cardiace. De asemenea, la pacienţii cu boa- 
lă cardiacă, a fost raportat un nivel crescut de peptid natriu- 
retic atrial (PNA), dar rolul său în patogeneză este necunos- 
cut. Oricum, niveluri plasmatice crescute de PNA înseamnă 
un prognostic mai nefavorabil. Nivelurile plasmatice ale fac- 
torului de creştere al ţesutului conjunctiv sunt crescute în 
multe stări fibrotice; niveluri crescute apar şi la pacienţii 
cu boală cardiacă carcinoidă şi se corelează cu prezenţa 
disfuncţiei ventriculare drepte şi mărimea regurgitaţiei val- 
vulare la pacienţii cu tumoră carcinoidă. 

Pacienţii pot dezvolta fie un sindrom carcinoid tipic, 
fie, rar, unul atipic. La pacienţii cu forma tipică, care este 
frecvent cauzată de carcinoidele mezenteronului, conver- 
sia triptofanului în 5-EITP este etapa limitantă a sintezei 



Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 


Tumori endocrine ale tiactului gastrointestinal şi ale pancreasului 



Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple 


352 



(Fig. 22-1). Odată 5-HTP format, este rapid convertit în 
5-HT şi stocat în granulele secretorii ale tumorii sau ale 
trombocitelor. O cantitate mică rămâne în plasmă şi este 
transformată în 5-H1AA, care apare în cantităţi mari în uri- 
nă. Aceşti pacienţi au un nivel general crescut de seroto- 
nină, niveluri crescute în sânge şi în trombocite şi niveluri 
crescute de acid 5-hidroxiindolacetic în urină (5-H1AA). 
Unele tumori carcinoide produc un sindrom carcinoid ati- 
pic care pare a fi cauzat de deficitul enzimei dopa decarbo- 
xilază; astfel, 5-HTP nu poate fi transformat în 5-HT (se- 
rotonină), iar 5-HTP este eliberat în torentul sangvin (Fig. 
22-1). La aceşti pacienţi, nivelurile plasmatice ale serotoni- 
nei pot fi normale, dar cele urinare pot fi crescute, deoare- 
ce o parte din 5-HTP este transformat în 5-HT la nivel re- 
nal. Caracteristic, 5-HTP şi 5-HT urinare sunt crescute, dar 
nivelurile 5-HIAA sunt doar uşor crescute. Carcinoidele de 
proenteron au probabilitatea cea mai mare să determine un 
sindrom carcinoid atipic. 

Una dintre complicaţiile iminente ameninţătoare de 
viaţă ale sindromului carcinoid este criza carcinoidă. 
Aceasta este mai frecventă la pacienţii care au simptome 
intense sau niveluri urinare foarte mari de 5-HIAA (> 200 
mg/dL). Crizele pot apărea spontan sau provocate de stres, 
anestezie, chimioterapie sau biopsie. Pacienţii au flush in- 
tens, diaree, dureri abdominale, manifestări cardiace pre- 
cum tahicardie, hiper- sau hipotensiune arterială. Netratată 
corespunzător, criza poate fi fatală. 


DIAGNOSTICUL TUMORII CARCINOIDE SI 
AL SINDROMULUI CARCINOID 

Diagnosticul sindromului carcinoid se bazează pe de- 
terminarea plasmatică sau urinară a serotoninei sau a 
metaboliţilor acesteia în urină. Cel mai frecvent se de- 
termină 5-HIAA. Rezultate fals-pozitive apar la pacienţii 
care consumă alimente cu un conţinut crescut de seroto- 
nină, cum ar fi banane, nuci, arahide, avocado, nuci ameri- 
cane (hicori) sau iau anumite medicamente (sirop de tuse 
care conţine guaifenesină, acetaminofen, salicilaţi, inhibi- 
tori ai recaptării serotoninei sau L-dopa). Limitele nor- 
male ale excreţiei urinare de 5-HIAA sunt între 2-8 mg/ 
dL. Intr-un studiu, excesul de serotonină a fost observat la 
92% dintre pacienţii cu sindrom carcinoid, iar în alt studiu, 
5-HIAA a avut o sensibilitate de 73% şi o specificitate de 
100% pentru sindromul carcinoid. 

Majoritatea medicilor folosesc doar rata excreţiei urina- 
re a 5-HIAA; cu toate acestea, nivelurile plasmatice şi pla- 
chetare ale serotoninei oferă informaţii suplimentare atunci 
când sunt disponibile. Nivelurile plachetare ale serotoninei 
sunt mai sensibile decât 5-HIAA urinar, dar în general nu 
sunt disponibile. Din cauza faptului că pacienţii cu tumori 
carcinoide de proenteron pot avea un sindrom carcinoid 
atipic, atunci când este suspectat un astfel de caz şi nivelu- 
rile urinare de 5-HIAA sunt normale sau uşor crescute, pot 
fi determinaţi alţi metaboliţi urinari ai triptofanului, ca de 
exemplu 5-HTP şi 5-HT (Fig. 22-1). 


Flush-ul apare în multe alte boli, cum ar fi mastocitoza 
sistemică, leucemia mieloidă cronică cu eliberare crescută 
de serotonină, menopauza, reacţii post-alcool sau glutamat, 
efecte adverse ale clorpropamidei, ale blocantelor canalelor 
de calciu şi ale acidului nicotinic. Niciuna dintre acestea nu 
determină creşterea urinară a 5-HIAA. 

Diagnosticul de tumoră carcinoidă poate fi sugerat de 
sindromul carcinoid, de simptomele abdominale recurente 
la un pacient aparent sănătos sau de descoperirea unei he- 
patomegalii sau a metastazelor hepatice asociate cu simp- 
tome minime. Carcinoidele ileale care reprezintă până la 
25% dintre carcinoidele diagnosticate clinic trebuie suspec- 
tate la pacienţii cu obstrucţie intestinală, dureri abdomina- 
le, flush şi diaree. 

Nivelurile serice de cromogranina A sunt crescute la 
56-100% dintre pacienţii cu tumori carcinoide şi se core- 
lează cu mărimea tumorii. Nu sunt specifice tumorilor car- 
cinoide, pentru că sunt de asemenea crescute la pacienţii cu 
PET sau alte tumori neuroendocrine. Nivelurile de enola- 
ză neuronal specifică plasmatică sunt şi ele folosite ca mar- 
ker pentru tumorile carcinoide, dar sunt mai puţin sensibile 
decât cromogranina A, fiind crescute la doar 17-47% din- 
tre pacienţi. 


tdatakicmt Sindromul carcinoid si tumorile 

tratament carcinoic | e fâră metastaze 


SINDROMUL CARCINOID Tratamentul include 
evitarea condiţiilor care precipită flush-ul, suplimentarea 
dietei cu nicotinamidă, tratamentul insuficienţei cardiace 
cu diuretice, tratamentul wheezing-ului cu bronhodilata- 
toare orale şi controlul diareei cu agenţi antidiareici, cum 
ar fi loperamid sau difenoxilat. Dacă totuşi persistă simp- 
tomele, antagoniştii receptorilor pentru serotonină sau 
analogii de somatostatină sunt alte variante ( g. 22-2). 

Există 14 subclase de receptori pentru serotonină, dar 
nu există antagonişti pentru fiecare. Antagoniştii recep- 
torilor 5-HT, şi 5-HT 2 sunt metilsergida, ciproheptadină 
şi ketanserină, toţi folosiţi în controlul diareei, dar fără 
efect asupra flush-ului. Folosirea metilsergidei este limi- 
tată, deoarece poate cauza sau spori fibroza retroperito- 
neală. Ketanserina diminuează diareea la 30-100% dintre 
pacienţi. Antagoniştii receptorilor 5-HT3 (ondansetron, 
tropisetron, alosetron) pot controla diareea şi greaţa la 
aproape 100% dintre pacienţi şi ocazional pot ameliora 
flush-ul. O combinaţie a antagoniştilor de receptori his- 
taminici H, şi H 2 (difenhidramină şi cimetidină sau raniti- 
dină) poate controla flush-ul la pacienţii cu carcinoid de 
proenteron. 

Analogii sintetici de somatostatină (octreotid, lanreo- 
tid) sunt în momentul de faţă cei mai folosiţi pentru con- 
trolul simptomelor pacienţilor cu sindrom carcinoid (Fig. 
22-2). Aceste medicamente sunt utile în ameliorarea 
simptomelor şi scăderea nivelurilor urinare ale 5-HIAA 
la pacienţii cu acest sindrom. Octreotide-LAR şi lanre- 
otid-SR/autogel (Somatuline) controlează simptomele 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 






FIGURA 22-2 

Structura somatostatinei şi a analogilor sintetici folosiţi 
pentru diagnostic şi tratament. 


la 74 până la 68% dintre pacienţii cu sindrom carcino- 
id, între 51-59% având şi răspuns biochimic. Pacienţii cu 
simptome uşoare spre moderate sunt de obicei trataţi 
iniţial cu octreotid 100 pg s.c. la fiecare 8 ore sau încep 
cu formele de depozit cu durată lungă de acţiune admi- 
nistrate lunar (octreotid-LAR şi lanreotid-autogel). 40% 
dintre pacienţi scapă de sub control după un timp de 
aproximativ 4 luni, iar doza de depozit trebuie crescu- 
tă şi de asemenea adăugată forma cu durată scurtă de 
acţiune, octreotid s.c. 

Boala cardiacă carcinoidă este asociată cu scăde- 
rea mediei de viaţă (3,8 ani) şi deci trebuie investigată şi 
evaluată cu atenţie la toţi pacienţii cu sindrom carcinoid. 
Ecocardiografia transtoracică rămâne baza stabilirii dia- 
gnosticului de boală cardiacă carcinoidă şi în determi- 
narea tipului şi a extensiei modificărilor. Tratamentul cu 


diuretice şi analogi de somatostatină poate reduce efec- 
tele negative asupra hemodinamicii şi, secundar, riscul 
de insuficienţă cardiacă. Rămâne neclar dacă tratamen- 
tul pe termen lung cu aceste medicamente scade pro- 
gresia bolii cardiace carcinoide. Valvuloplastia cu balon 
pentru stenoza valvelor sau chirurgia cardiacă valvulară 
pot fi necesare. 

La pacienţii cu criză carcinoidă, analogii de soma- 
tostatină sunt utilizaţi atât pentru a trata, cât şi pen- 
tru a preveni apariţia acesteia în timpul evenimentelor 
declanşatoare cunoscute, cum ar fi intervenţiile chirurgi- 
cale, anestezia, chimioterapia şi stresul. Se recomandă ca 
150-250 pg de octreotid s.c. la fiecare 6-8 ore să fie folo- 
site înainte de anestezie şi să se continue pe toată dura- 
ta procedurii. 

Astăzi, preparatele cu eliberare prelungită atât ale oc- 
treotidului [octreotid-LAR (long acting release), 10, 20, 
30 mg], cât şi ale lanreotidului [lanreotide PR (prolonged 
release, lanreotid autogel), 60, 90, 120 mg] sunt dispo- 
nibile şi larg folosite datorită facilitării tratamentului pe 
termen lung. Octreotid-LAR (30 mg/lună) determină un 
nivel plasmatic > 1 ng/mL pentru 25 de zile, pe când for- 
ma fără eliberare prelungită necesită trei până la şase 
injecţii pe zi. Lanreotide autogel (Somatuline) se admi- 
nistrează la fiecare 4-6 săptămâni. 

Efectele adverse pe termen scurt apar la jumătate 
dintre pacienţi. Cele mai frecvente sunt durerea la locul 
injectării şi efectele adverse gastrointestinale (59% dis- 
confort, 15% greaţă, diaree). Acestea sunt în mod nor- 
mal de scurtă durată şi nu întrerup tratamentul. Efectele 
adverse importante pe termen lung includ formarea de 
calculi biliari, steatoree şi scăderea toleranţei la glucoză. 
Incidenţa calculilor biliari/noroiului biliar a fost raportată 
într-un studiu ca fiind de 52%, 7% având boală simpto- 
matică care a necesitat intervenţie chirurgicală. 

Interferonul a pare a fi eficient în controlul simpto- 
melor sindromului carcinoid, fie singur, fie în combinaţie 
cu embolizarea arterei hepatice. Interferonul a singur 
determină o rată de răspuns de 42%, iar în combinaţie 
cu embolizarea arterei hepatice, diareea a fost controla- 
tă timp de un an în 43%, iar flush-ul în 86% dintre cazuri. 

Embolizarea arterei hepatice singură sau cu chimi- 
oterapie (chemoembolizare) a fost folosită în controlul 
simptomelor sindromului carcinoid. Doar embolizarea 
a controlat simptomele la 76% dintre pacienţi, iar che- 
moembolizarea (5-fluorouracil, doxorubicină, cisplatin, 
mitomicin) la 60-75% dintre pacienţi. Embolizarea arte- 
rei hepatice poate avea reacţii adverse importante, in- 
cluzând greaţă, vărsături, dureri şi febră. în două stu- 
dii, între 5-7% dintre pacienţi au decedat ca urmare a 
complicaţiilor ocluziei arterei hepatice. 

Alte medicamente au fost folosite cu succes pe un 
număr mic de pacienţi pentru a controla simptomele 
sindromului carcinoid. Paraclorofenilanina poate inhiba 


353 



Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 


Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului 








hidroxilaza triptofanului şi astfel conversia triptofanu- 
lui în 5-HTP. Oricum, efectele adverse grave, cum ar fi 
tulburările psihiatrice, îl fac intolerabil pe termen lung. 
a-metildopa inhibă conversia 5-HTp în 5-HT, dar efecte- 
le sale sunt doar parţiale. Terapia cu radioreceptor pep- 
tid (foloseşte radioterapia prin analogi de somatostati- 
nă marcaţi radioactiv), microsferele marcate radioactiv 
şi alte metode de tratament al bolii metastatice avansa- 
te pot facilita controlul sindromului carcinoid şi sunt dis- 
cutate într-o secţiune următoare, legată de tratamentul 
bolii în stadiu avansat. 

TUMORI CARCINOIDE (FĂRĂ METASTA- 
ZE) Sing ura terapie potenţial curativă este chirurgia. 
Mărimea rezecţiei este determinată de faptul că proba- 
bilitatea de a metastaza creşte odată cu dimensiunea tu- 
morii. Pentru carcinoidele apendiculare < 1 cm, apendi- 
cectomia simplă a fost curativă în cazul a 103 pacienţi 
urmăriţi 35 de ani. Pentru carcinoidele rectale, rezecţia 
locală este de asemenea curativă. în cazul carcinoide- 
lor intestinului subţire < 1 cm, nu s-a ajuns la un con- 
sens. Deoarece între 15-69% dintre carcinoidele intesti- 
nului subţire cu această dimensiune au metastaze, după 
cum demonstrează unele studii, se recomandă rezecţia 
largă a tumorii şi rezecţia în bloc a ganglionilor limfa- 
tici adiacenţi mezenterici. Dacă tumora carcinoidă este 
> 2 cm, pentru carcinoamele rectale, apendiculare şi ce- 
le ale intestinului subţire se recomandă o intervenţie to- 
tală. Aceasta include o hemicolectomie dreaptă în cazul 
carcinoidului apendicular, o rezecţie abdominoperinea- 
lă sau una anterioară joasă pentru carcinoidele rectale şi 
o rezecţie în bloc a ganglionilor limfatici adiacenţi pen- 
tru carcinoidele intestinale. în cazul carcinoidelor apen- 
diculare cu dimensiuni între 1-2 cm, unii medici reco- 
mandă o simplă apendicectomie, pe când alţii preferă o 
hemicolectomie dreaptă. Pentru carcinoidele rectale în- 
tre 1-2 cm, se recomandă o excizie locală în toată grosi- 
mea tumorii. 

în cazul carcinoidelor gastrice tip I sau II, care de obi- 
cei sunt < 1 cm, îndepărtarea endoscopică este reco- 
mandată. Dacă tumora carcinoidă gastrică tip I sau II 
este > 2 cm sau dacă există invazie locală, unii recoman- 
dă gastrectomia totală, pe când alţii recomandă antrec- 
tomia în tipul I pentru a reduce hipergastrinemia, ceea 
ce în unele studii a dus la regresia tumorii. Pentru carci- 
noidele gastrice tip I sau II de 1-2 cm, nu s-a ajuns la un 
acord, existând recomandarea de tratament endoscopic 
urmat de tratament cronic cu somatostatină şi urmări- 
re atentă sau de tratament chirurgical. Carcinoidele gas- 
trice tip III > 2 cm au ca indicaţie excizia şi îndepărtarea 
ganglionilor limfatici regionali. Majoritatea tumorilor < 1 
cm sunt tratate endoscopic. 

Rezecţia metastazelor hepatice izolate sau limitate 
poate aduce un beneficiu şi va fi discutată într-o secţiune 
următoare la tratamentul bolii în stadiu avansat. 


TUMORI PANCREATICE ENDOCRINE 

PET-urile funcţionale se prezintă clinic prin simptome 
datorate hormonilor în exces. Doar mai târziu, în timpul 
evoluţiei bolii, tumora per se determină simptome eviden- 
te, cum ar fi durerea abdominală. In schimb, toate simpto- 
mele PET-urilor nefuncţionale sunt determinate de tumo- 
ra per se. Rezultatul final al acestora este că unele PET-uri 
funcţionale se pot manifesta prin simptome severe, fiind de 
fapt tumori primare mici sau nedetectabile, pe când tumo- 
rile nefuncţionale se manifestă târziu în evoluţie ca tumori 
mari, care au frecvent metastaze. Media de ani între debu- 
tul simptomelor continue şi diagnostic a sindromului PET 
funcţional este de 4-7 ani. Astfel, diagnosticul este omis 
frecvent pentru perioade lungi de timp. 


tratament Tumori endocrine pancreatice 

Tratamentul PET-urilor necesită două strategii diferite, 
în primul rând, tratamentul trebuie orientat către exce- 
sul hormonal, cum este de exemplu hipersecreţia gas- 
trică acidă în gastrinoame sau hipoglicemia în insuli- 
noame. Secreţia ectopică de hormoni determină în mod 
obişnuit simptomele pentru care se prezintă pacien- 
tul şi poate cauza complicaţii ameninţătoare de viaţă. în 
al doilea rând, toate tumorile, cu excepţia insulinoame- 
lor, determină metastaze în > 50% dintre cazuri (Tabelul 
22-2); aşadar, tratamentul trebuie să fie direcţionat şi 
spre tumora per se. Deoarece la mulţi dintre pacienţi 
aceste tumori nu sunt curabile chirurgical din cauza 
prezenţei bolii avansate la momentul diagnosticului, 
rezecţia chirurgicală în scop curativ, care se adresează 
ambelor aspecte discutate, este adeseori imposibilă. 

GASTRINOMUL (SINDROMUL 
ZOLLINGER-ELLISON) 

Gastrinomul este o tumoră neuroendocrină care secre- 
tă gastrină; hipergastrinemia rezultantă determină hiperse- 
creţie gastrică acidă [sindromul Zollinger-Ellison (ZES)]. 
Hipergastrinemia cronică determină hipersecreţie gastrică 
acidă marcată, îngroşarea mucoasei gastrice cu creşterea nu- 
mărului de celule parietale şi proliferarea celulelor gastrice 
ECL. Hipersecreţia gastrică acidă determină în mod tipic 
ulcer peptic, frecvent refractar şi sever, şi, de asemenea, dia- 
ree. Cele mai comune simptome la prezentare sunt durerea 
abdominală (70-100%), diareea (37-73%) şi boala de reflux 
gastroesofagian (GERD) (30-35%); 10-20% au doar diaree. 
Deşi ulcerul peptic poate avea localizări neobişnuite, ma- 
joritatea pacienţilor au ulcer duodenal. Observaţii impor- 
tante care ar putea sugera diagnosticul sunt ulcerul peptic 
(PUD) însoţit de diaree; PUD cu localizare neobişnuită sau 
ulcere multiple; PUD refractar la tratament sau persistent; 
PUD asociat cu pliuri gastrice proeminente; PUD asoci- 
at altor semne sugestive pentru MEN 1 (endocrinopatie, 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 



istoric familial de ulcer sau endocrinopatie, nefrolitiază) ; şi 
PUD fără Helicobacter pylori prezent. H. pylori este prezent la 
> 90% dintre ulcerele peptice idiopatice, dar este prezent la 
< 50% dintre pacienţii cu gastrinom. Diareea cronică fără 
explicaţie ar trebui, de asemenea, să sugereze diagnosticul 
de gastrinom. 

Aproximativ 20-25% dintre pacienţii cu ZES au MEN 
1 , şi în cele mai multe cazuri hiperparatiroidismul este pre- 
zent înaintea gastrinomului. Aceşti pacienţi sunt trataţi dife- 
rit faţă de cei fără MEN 1 ; aşadar, MEN 1 trebuie investigat 
la toţi pacienţii prin istoricul familial şi prin determinarea 
calciului plasmatic ionizat, a nivelurilor de prolactină şi a 
nivelurilor hormonale (parathormon, hormon de creştere). 

Majoritatea gastrinoamelor (50-70%) sunt prezente la ni- 
velul duodenului, urmate de pancreas (20-40%) şi alte lo- 
calizări intraabdominale (mezenter, ganglioni limfatici, tract 
biliar, ficat, stomac, ovar). Foarte rar, tumora poate avea lo- 
calizare extradigestivă. In MEN 1 , gastrinoamele sunt loca- 
lizate în mod normal tot la nivelul duodenului (70-90%), 
urmate de pancreas (10-30%) şi sunt aproape întotdeauna 
multiple. Aproximativ 60-90% dintre gastrinoame sunt ma- 
ligne (Tabelul 22-2) cu metastaze la nivelul ficatului şi al 
ganglionilor limfatici. Metastaze la distanţă, cum ar fi cele 
osoase, apar la 12-30% dintre pacienţii cu metastaze hepatice. 

Diagnostic 

Diagnosticul ZES necesită demonstrarea hipergastrine- 
miei anormale după un post prelungit, de obicei hipergas- 
trinemie cu o producţie acidă bazală gastrică (BAO) cres- 
cută (hiperclorhidrie). Mai mult de 98% dintre pacienţii 
cu gastrinom au hipergastrinemie după o pauză alimenta- 
ră, deşi în 40-60% dintre cazuri nivelul poate fi crescut de 
mai puţin de zece ori. Aşadar, când este suspectat acest diag- 
nostic, trebuie determinată în primul rând gastrina â jeun. 
Este important de reţinut că medicamentele inhibitorii ale 
acidităţii gastrice, cum ar fi inhibitorii pompei de protoni 
(omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabepra- 
zol) pot inhiba secreţia acidă suficient, astfel încât să cauze- 
ze hipergastrinemie; din cauza duratei lungi de acţiune a 
acestor medicamente, folosirea lor trebuie oprită cu o săptă- 
mână înainte de determinarea gastrinei. întreruperea inhi- 
bitorilor pompei de protoni (PPI) trebuie făcută cu atenţie 
şi cel mai bine în cooperare cu unităţile de gastroenterolo- 
gie cu experienţă în acest domeniu. Folosirea largă a PPI 
poate determina obţinerea unui diagnostic fals-pozitiv de 
ZES prin hipergastrinemia determinată la pacienţii cu boa- 
lă peptică idiopatică (fără ZES); aceasta duce la un diagnos- 
tic fals-pozitiv, deoarece dozele de PPI, folosite de rutină în 
tratamentul bolii peptice idiopatice, controlează simptome- 
le la majoritatea ZES şi astfel maschează diagnosticul. Dacă 
este suspectat ZES şi nivelul de gastrină este crescut, este 
important de arătat că această creştere a apărut atunci când 
pFI-ul gastric este < 2,0, deoarece hipergastrinemia fizio- 
logică secundară aclorhidriei (gastrită atrofică, anemie per- 
nicioasă) este una dintre cele mai importante cauze de hi- 
pergastrinemie. Aproape toţi pacienţii cu gastrinom au pH 


< 2 după repaus alimentar atunci când opresc medicamen- 355 
tele antisecretorii. Dacă gastrina post repaus alimentar este 
> 1 000 pg/mL (creştere de 10 ori) şi pFI-ul este < 2, ceea 
ce se întâmplă la 40-60% dintre pacienţii cu gastrinom, di- 
agnosticul de ZES este stabilit după ce a fost exclus sindro- 
mul stenozei de antru. La pacienţii cu hipergastrinemie â 
jeun < 1 000 pg/mL şi pH gastric < 2,0, alte cauze se pot 
comporta ca ZES, ca, de exemplu, infecţia cu H. pylori , hi- 
perplazia/hiperfuncţia celulelor antrale G, obstrucţia evacu- 
ării gastrice şi, foarte rar, insuficienţa renală. Pentru a stabili 
diagnosticul în acest caz, ar trebui efectuate determinarea 
BAO şi testul secreţiei provocate cu secretină. La pacienţii 
cu ZES fără intervenţii chirurgicale anterioare de reduce- 
re a acidului gastric, BAO este de obicei (> 90%) crescut (> 

15 meq/h). Testul secreţiei provocate cu secretină este de 
obicei pozitiv, cu criteriul de a avea > 120 pg/mL creştere 
peste nivelul bazai, criteriu care oferă cea mai înaltă sensibi- 
litate (94%) şi specificitate (100%). 


tratament Gastrinoame 


Hipersecreţia acidă gastrică la pacienţii cu gastrinoa- 
me poate fi controlată în aproape toate cazurile de me- 
dicamente antisecretorii gastrice. Din cauza duratei lor 
lungi de acţiune şi a potenţei, care permit administra- 
rea dozelor o dată sau de două ori pe zi, PPI-urile (inhi- 
bitorii ATP-azei H + , K + ) sunt medicamentele de primă 
alegere. Antagoniştii receptorilor histaminici H 2 sunt de 
asemenea eficienţi, deşi dozele sunt mai mari şi cu ad- 
ministrare mai frecventă (la 4-8 ore). La pacienţii cu MEN 
1 şi hiperparatiroidism, corecţia hiperparatiroidismului 
creşte sensibilitatea la antisecretoriile gastrice şi scade 
producţia bazală acidă. Tratamentul pe termen lung cu 
PPI (> 15 ani) s-a dovedit a fi eficient şi sigur, fără dez- 
voltarea tahifilaxiei. Deşi pacienţii cu ZES, în special cei 
cu MEN 1, dezvoltă mai frecvent carcinoide gastrice, nu 
există date care să ateste că folosirea pe termen lung a 
PPI reprezintă un risc la aceşti pacienţi. Folosirea pe ter- 
men lung a PPI la pacienţii ZES poate duce la un deficit 
de vitamină B 12 ; deci, nivelurile de vitamină B 12 trebuie 
urmărite pe parcursul evoluţiei bolii. 

Deşi există o capacitate crescută în a controla hiper- 
secreţia, mai mult de 50% dintre pacienţii care nu sunt 
vindecaţi (> 60%) vor muri de complicaţiile determina- 
te de tumoră. La prezentare, examenele imagistice aten- 
te sunt esenţiale pentru localizarea tumorii şi extensia 
acesteia. O treime dintre pacienţi se prezintă cu metas- 
taze hepatice şi la 15% dintre aceşti pacienţi boala es- 
te limitată, astfel încât rezecţia chirurgicală este posibi- 
lă. Vindecarea chirurgicală pe termen scurt este posibilă 
la 60% dintre pacienţii fără MEN 1 sau metastaze hepa- 
tice (40% dintre toţi pacienţii) şi la 30% dintre pacienţi 
pe termen lung. La pacienţii cu MEN 1, cura chirurgica- 
lă pe termen lung esta rară, deoarece tumorile sunt mul- 
tiple, frecvent având metastaze în ganglionii limfatici. 



Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 


Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului 



Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple 


355 Aşadar, toţi pacienţii cu gastrinom, dar fără MEN 1 sau 
altă condiţie medicală care să limiteze speranţa de viaţă, 
ar trebui să sufere o intervenţie chirurgicală făcută de 
un chirurg cu experienţă în tratamentul acestei boli. 

INSULINOAME 

tnsulinomul este o tumoră endocrină a pancreasului 
despre care se crede că provine din celulele beta care secre- 
tă insulină ectopic, fapt ce determină hipoglicemie.Vârsta 
medie de apariţie este între 40 şi 50 de ani. Cele mai frec- 
vente simptome clinice sunt determinate de efectul hipo- 
glicemiei asupra SNC (simptome neuroglicemice) şi aces- 
tea includ confuzie, cefalee, dezorientare, tulburări vizuale, 
comportament iraţional şi chiar comă. De asemenea, ma- 
joritatea pacienţilor au simptome cauzate de excesul de 
catecolamine eliberate secundar hipoglicemiei, cum ar fi 
transpiraţii, tremor şi palpitaţii. In mod caracteristic, aceste 
crize sunt asociate postului prelungit. 

Insulinomul este în general mic (> 90% sunt < 2 cm) 
şi unic (90%); doar 5-15% sunt maligne şi au aproape în- 
totdeauna localizare la nivelul pancreasului, având o distri- 
buţie în mod egal împărţită între capul, corpul şi coada 
pancreasului. 

Insulinoamele ar trebui suspectate la toţi pacienţii cu 
hipoglicemie, mai ales atunci când istoricul sugerează cri- 
ze apărute după post alimentar sau cu istoric familial de 
MEN 1 . Insulina este sintetizată ca proinsulină, care con- 
stă într-un lanţ a de 2 1 de aminoacizi şi un lanţ |3 de 30 de 
aminoacizi, unite printr-un peptid de conexiune de 33 de 
aminoacizi (peptidul C) . In insulinoame, pe lângă niveluri- 
le mari de insulină, se găsesc şi niveluri crescute de proin- 
sulină şi de peptid C. 

Diagnostic 

Diagnosticul insulinomului necesită demonstrarea ni- 
velului crescut de insulină în timpul hipoglicemiei. Alte 
condiţii pot determina hipoglicemie post repaus alimentar, 
cum ar fi utilizarea defectuoasă sau clandestină a insulinei 
sau a agenţilor hipoglicemianţi, boală hepatică severă, alcoo- 
lism, nutriţie inadecvată şi alte tumori extrapancreatice. Mai 
departe, hipoglicemia postprandială poate fi confundată cu 
insulinomul, fiind cauzată de numeroase afecţiuni. In mod 
particular în acest caz, este important de reţinut frecvenţa 
tot mai mare a hipoglicemiei după operaţia de bypass gas- 
tric în tratamentul obezităţii, operaţie larg utilizată astăzi. 
Cel mai de încredere test pentru diagnosticul insulinomu- 
lui este determinarea glicemiei, a peptidului C, a proinsu- 
linei şi a insulinei la fiecare 4-8 ore după repaus alimentar 
de 72 de ore. Dacă în orice moment al testului, pacientul 
devine simptomatic sau nivelul de glucoză scade persistent 
< 2,2 mmol/L (40 mg/dL), testul trebuie încheiat şi pro- 
be de sânge trebuie recoltate pentru analizele descrise ante- 
rior, înaintea administrării de glucoză. Intre 70-80% dintre 
pacienţi vor dezvolta hipoglicemie în primele 24 de ore şi 
98% în primele 48 de ore. La pacienţii cu greutate normală, 



nivelurile serice de insulină ar trebui să fie < 43 pmol/L (< 
6 pU/mL) când glicemia este < 2,2 mmol/L (< 40 mg/dL) 
şi raportul insulină la glucoză este < 0,3 (mg/dL) . Atunci 
când avem nivelul de insulină > 6 pmL şi glucoza < 40 mg/ 
dL, mai sunt necesare nivelurile de peptid C şi proinsulină 
serică crescute, un raport insulină/glucoză > 0,3, şi un ni- 
vel plasmatic de (3-hidroxibutirat scăzut pentru a pune dia- 
gnosticul de insulinom. Utilizarea ilegală de insulină sau de 
agenţi hipoglicemianţi este greu de deosebit de un insulo- 
nom. Combinaţia determinărilor nivelurilor de proinsulină 
(care este normală la utilizatorii de insulină exogenă/ agenţi 
hipoglicemianţi), de peptid C (scăzut la utilizatorii exogeni 
de insulină), anticorpi antiinsulină (pozitivi la utilizatorii de 
insulină exogenă) şi determinarea nivelurilor de sulfonilu- 
reice în ser sau plasmă va asigura efectuarea unui diagnos- 
tic corect. Diagnosticul insulinomului s-a complicat prin in- 
troducerea unor analize specifice pentru insulină, care nu 
interacţionează cu proinsulină, cum făceau o mare parte din- 
tre analizele radioimune (RIA) şi astfel dau rezultate plas- 
matice mai scăzute ale insulinei. Utilizarea crescută a acestor 
teste specifice pentru insulină a dus la creşterea numărului 
de pacienţi cu insulinom, acestea având valori ale insulinei 
plasmatice mai mici decât nivelul de 6 pU/mL caracteristic 
insulinoamelor, obţinut prin RIA. La aceşti pacienţi, deter- 
minarea nivelurilor de proinsulină şi peptid C în timpul hi- 
poglicemiei sunt de ajutor în stabilirea diagnosticului corect. 
Un nivel crescut de proinsulină când glucoza după repaus 
alimentar este < 45 mg/ dL este sensibil şi specific. 


tratament Insulinoame 


Doar 5-15% dintre insulinoame sunt maligne; astfel, 
după investigaţiile imagistice necesare (vezi mai depar- 
te în acest capitol), trebuie realizată intervenţia chirurgi- 
cală. în diferite studii, între 75-100% dintre pacienţi sunt 
vindecaţi chirurgical. înainte de intervenţia chirurgicală, 
hipoglicemia poate fi controlată de cantităţi mici de ali- 
mente sau de utilizarea diazoxidului (150-800 mg/dL). 
Diazoxidul este o benzothiadiazidă ale cărui efecte hiper- 
glicemiante sunt datorate inhibării de insulină. Efectele 
adverse sunt retenţia de sodiu şi simptomele gastroin- 
testinale cum este greaţa. Aproximativ 50-60% dintre 
pacienţi răspund la diazoxid. Alte medicamente eficiente 
în controlul hipoglicemiei la unii pacienţi sunt verapami- 
lul şi difenilhidantoina. Analogii de somatostatină cu du- 
rată lungă de acţiune, cum sunt octreotidul şi lanreotidul 
sunt eficienţi la 40% dintre pacienţi. Cu toate acestea, oc- 
treotidul trebuie utilizat cu grijă, pentru că inhibă secreţia 
hormonului de creştere şi poate modifica nivelurile plas- 
matice de glucagon; astfel, la unii pacienţi poate agrava 
hipoglicemia. 

Pentru restul de 5-15% dintre pacienţi cu forme ma- 
ligne, se folosesc iniţial aceleaşi medicamente sau ana- 
logii de somatostatină. La un număr mic de pacienţi cu 
insulinom, unii dintre ei cu tumori maligne, inhibitorii 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 



(everolimus, rapamicin) ţintei rapamicinei la mamifere 
(mTor) au controlat hipoglicemia. Dacă nu sunt eficienţi, 
numeroase tratamente antitumorale, cum sunt emboli- 
zarea arterei hepatice, chemoembolizarea şi radioterapia 
cu receptori peptidici, au fost folosite ( vezi „Tratamentul 
specific antitumoral"). 

Insulinoamele, fiind frecvent benigne (> 90%) şi loca- 
lizate intrapancreatic, sunt rezecate cu o frecvenţă cres- 
cută prin laparoscopie, care are o rată de morbiditate 
mai mică. Această metodă necesită ca insulinomul să fie 
localizat prin investigaţii imagistice anterior intervenţiei. 

GLUCAGONOAME 

Glucagonomul este o tumoră endocrină a pancrea- 
sului care secretă cantităţi excesive de glucagon, ceea ce 
determină un sindrom diferit, caracterizat prin dermati- 
tă, intoleranţă la glucoză sau diabet şi scădere pondera- 
lă. Glucagonomul apare în general între 45 şi 70 de ani. 
Tumora îşi face simţită prezenţa printr-o dermatită carac- 
teristică (eritem necrotic migrator) (67-90%), însoţită de 
intoleranţă orală la glucoză (40-90%), scădere ponderală 
(66-96%), anemie (33-85%), diaree (15-29%) şi trombem- 
bolism (11-24%). Rash-ul caracteristic debutează de obicei 
ca un eritem circular în zonele periorificiale şi acolo unde 
ariile de tegument se ating, în special la nivel inghinal şi 
fesier. Acesta devine progresiv reliefat şi se formează bule; 
când bulele se rup, apar ariile erodate. Leziunile pot creşte 
şi descreşte. Dezvoltarea unui rash asemănător la pacienţii 
care primesc terapie cu glucagon sugerează faptul că acesta 
este efectul direct al hiperglucagonemiei. O trăsătură frec- 
vent depistată în laborator este hiperaminoacidemia, care 
apare la 26-100% dintre pacienţi. 

Glucagonoamele sunt în general tumori mari în mo- 
mentul diagnosticului (5-10 cm). Intre 50-80% apar la ni- 
velul cozii pancreasului. Intre 50 până la 82% au semne 
de metastaze în momentul prezentării, de obicei hepatice. 
Glucagonoamele sunt rar extrapancreatice şi de obicei sunt 
unice. 


Diagnostic 

Diagnosticul este confirmat prin demonstrarea nivelului 
plasmatic crescut de glucagon. Este caracteristică creşterea 
nivelului plasmatic de glucagon peste 1 000 pg/mL (nor- 
mal este <150 pg/mL) în 90% dintre cazuri; 7% sunt între 
500 şi 1 000 pg/mL şi 3% au < 500 pg/mL. O tendinţă că- 
tre scăderea nivelului la diagnostic a fost observată în ulti- 
ma decadă. Un nivel plasmatic al glucagonului > 1 000 pg/ 
mL este considerat suficient pentru diagnosticul de gluca- 
gonom. Alte boli care determină creşterea nivelului plas- 
matic de glucagon sunt insuficienţa renală, pancreatita acu- 
tă, hipercorticismul, insuficienţa hepatică, stresul sever şi 
postul prelungit sau hiperglucagonemia familială, la fel ca 
şi tratamentul cu danazol. Cu excepţia cirozei, niciuna din- 
tre aceste boli nu cresc glucagonul plasmatic > 500 pg/mL. 


Eritemul necrotic migrator nu este patognomonic glu- 357 
cagonomului, acesta apărând şi în cadrul bolilor mielopro- 
liferative, al infecţiei cu hepatită B, al malnutriţiei, al sin- 
dromului de intestin scurt, al bolilor inflamatorii intestinale 
şi al malabsorbţiei. 


tratament Glucagonoame 

La 50-80% dintre pacienţi, metastazele hepatice sunt 
deja prezente şi rezecţia curativă chirurgicală nu es- 
te posibilă. Rezecţia parţială la pacienţii cu boală avan- 
sată sau cu alte tratamente antitumorale poate fi bene- 
fică (vezi „Tratament specific antitumoral"). Analogii de 
somatostatină cu durată lungă de acţiune, cum sunt oc- 
treotidul şi lanreotidul îmbunătăţesc evoluţia rash-ului 
la 75% dintre pacienţi şi, de asemenea, au efect favora- 
bil asupra scăderii ponderale, durerii şi diareei, dar nu au 
efect asupra intoleranţei la glucoză. 

SINDROMUL SOMATOSTATINOMULUI 

Sindromul somatostatinomului este determinat de NET, 
care secretă cantităţi excesiv crescute de somatostatină, ce 
determină un sindrom specific, caracterizat prin diabet za- 
harat, colecistopatie, diaree şi steatoree. Nu există nicio 
diferenţă în literatură între o tumoră care are imunoreacti- 
vitate stomatostatin-like (somatostatinom) şi o tumoră care 
produce (11-45%) sau nu (55-90%) un sindrom clinic (sin- 
dromul somatostatinomului) prin secreţia de somatostatină. 
Intr-o analiză a 173 de cazuri cu somatostatinom, doar 1 1% 
au fost asociate cu sindromul somatostatinomului. Media de 
vârstă este de 51 de ani. Somatostatinoamele au ca localizare 
primară pancreasul şi intestinul subţire, iar frecvenţa simp- 
tomelor şi a apariţiei sindromului somatostatinomului di- 
feră în funcţie de localizare. Simptomele caracteristice sunt 
mai frecvente în localizarea pancreatică decât în cea intes- 
tinală a somatostatinoamelor: diabet zaharat (95% vs. 21%), 
colecistopatie (94% vs. 43%), diaree (92% vs. 38%), steato- 
ree (83% vs. 12%), hipoclorhidrie ( 86 % vs. 12%) şi scăde- 
re ponderală (90% vs. 69%). Sindromul somatostatinomului 
se manifestă la 30-90% dintre somatostatinoamele pancre- 
atice şi la 0-5% dintre cele intestinale. In numeroase stu- 
dii, 43% dintre toate NET duodenale conţineau granule de 
somatostatină; chiar şi aşa, sindromul somatostatinomului 
este rar întâlnit (< 2%). Somatostatinomul este localizat în 
pancreas la 56-74% dintre cazuri, sediul primar fiind capul 
pancreasului. Tumorile sunt în general unice (90%) şi mari 
(dimensiunea medie fiind de 4,5 cm). Metastazele hepati- 
ce sunt frecvente, fiind prezente la 69-84% dintre pacienţi. 
Somatostatinoamele sunt rare la pacienţii cu MEN 1, apă- 
rând doar la 0,65%. 

Somatostatina este un tetradecapeptid larg răspândit la 
nivelul SNC şi al tractului GI, unde funcţionează ca neuro- 
transmiţător sau are acţiune paracrină, respectiv autocri- 
nă. Este un inhibitor puternic al multor procese, incluzând 



Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 


Tumoii endocrine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului 



Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple 


353 eliberarea aproape a tuturor hormonilor, secreţia acidă, se- 
creţia pancreatică şi intestinală şi absorbţia intestinală. Majo- 
ritatea manifestărilor clinice se leagă direct de aceste acţi- 
uni inhibitorii. 


Diagnostic 

In majoritatea cazurilor, somatostatinoamele au fost 
descoperite accidental, fie în timpul unei colecistectomii, 
sau a unei endoscopii. Prezenţa corpilor psammoma fie-o 
tumoră duodenală ar trebui să ridice suspiciunea aces- 
tui diagnostic. Tumorile duodenale care conţin somato- 
statină sunt asociate din ce în ce mai mult cu boala von 
Recklinghausens. Majoritatea acestor tumori (> 98%) nu 
determină sindromul somatostatinomului. Diagnosticul 
acestui sindrom necesită demonstrarea nivelurilor plasma- 
tice crescute de somatostatină. 


TRATAMENT 


► 


Somatostatinoame 



Tumorile pancreatice au frecvent (70-92%) metasta- 
ze la prezentare, pe când doar 30-69% dintre somatos- 
tatinoamele intestinale au metastaze. Tratamentul de 
elecţie este cel chirurgical în cazul celor fără metastaze 
hepatice diseminate. Simptomele pacienţilor cu sindro- 
mul somatostatinomului sunt ameliorate de tratamentul 
cu octreotid. 


VIPoame 

VIPoamele sunt tumori endocrine care secretă cantităţi 
excesive de peptid intestinal vasoactiv, ce determină un sin- 
drom diferit, caracterizat prin diaree în cantităţi mari, hi- 
pokaliemie şi deshidratare. Acest sindrom este cunoscut şi 
ca sindromul Verner-Morrison, holeră pancreatică sau sin- 
dromul WDHA ce semnifică diaree apoasă(watery diar- 
rhea), hipokaliemie şi aclorhidrie, simptome pe care unii 
pacienţi le dezvoltă. Media de vârstă a pacienţilor cu acest 
sindrom este de 49 de ani; chiar şi aşa, poate apărea şi în 
copilărie, caz în care este cauzat de un ganglioneurom sau 
un ganglioneuroblastom. 

Principalele simptome sunt diareea în cantitate mare 
(100%), suficient de severă încât să provoace hipokaliemie 
(80-100%), deshidratare (83%), hipoclorhidrie (54-76%) şi 
flush (20%). Diareea este de natură secretorie, persistentă 
de-a lungul repausului alimentar şi aproape întotdeauna > 
1 L/zi şi în 70% dintre cazuri este > 3 L/zi. In unele stu- 
dii, la aproape jumătate dintre pacienţi, diareea a fost inter- 
mitentă la început. Majoritatea pacienţilor nu au şi steato- 
ree (16%), iar volumul crescut al scaunului este cauzat de 
excreţia crescută de sodiu şi potasiu, care, împreună cu ani- 
onii, determină osmolalitatea scaunului. Pacienţii au frec- 
vent hiperglicemie (25-50%) şi hipercalcemie (25-50%). 

VIP, un peptid de 28 de aminoacizi, este un neurotrans- 
miţător important, prezent ubicuitar la nivelul SNC şi al 
tractului GI. Acţiunile sale includ stimularea secreţiei clo- 
rului la nivelul intestinului subţire; de asemenea are efecte 


asupra contractilităţii muşchiului neted, inhibă secreţia aci- 
dă şi are efecte vasodilatatoare, ceea ce explică aproape toa- 
te componentele sindromului clinic. 

La adulţi, între 80-90% din VIPoame sunt localizate la 
nivel pancreatic, iar restul sunt feocromocitoame, carcinoide 
intestinale şi foarte rar ganglioneuroame secretoare de VIP. 
Aceste tumori sunt de obicei unice, 50-75% se află localiza- 
te în coada pancreasului şi 37-68% au metastaze hepatice la 
diagnostic. La copii <10 ani, sindromul este determinat în 
mod obişnuit de ganglioneuroame sau ganglioblastoame, iar 
tumorile sunt mult mai rar maligne (10%). 


Diagnostic 

Diagnosticul necesită demonstrarea nivelurilor plasma- 
tice crescute de VIP şi prezenţa diareei de volum crescut. 
Un volum al scaunului < 700 mL/zi a fost propus pentru 
a exclude diagnosticul deVIPom. Când pacientul se află în 
repaus alimentar, pot fi excluse mai multe boli care produc 
diaree în cantităţi însemnate. Alte cauze de diaree secreto- 
rie cu volum mare sunt gastrinoamele, abuzul cronic de la- 
xative, sindromul carcinoid, mastocitoza sistemică şi, foarte 
rar, cancerul medular tiroidian, diareea de cauză diabetică, 
boala celiacă şi SIDA. Dintre toate acestea, doar VIPoamele 
produc un nivel plasmatic crescut de VIP. Folosirea clandes- 
tină cronică de laxative/ diuretice este deosebit de greu de 
diagnosticat clinic. De aceea, la un pacient cu diaree cro- 
nică neexplicabilă, ar trebui efectuat un screening pentru 
abuzul de laxative; vor fi descoperiţi mulţi dintre cei care 
abuzează de laxative, chiar dacă nu toţi dintre aceştia. 


tratament Peptidom intestinal vasoactiv 

Cel mai important tratament care se face iniţial la 
aceşti pacienţi este corectarea deshidratării, a hipokali- 
emiei şi a pierderii de electroliţi prin înlocuirea cu soluţii 
electrolitice. Aceşti pacienţi pot avea nevoie de 5 L/zi de 
fluide şi > 22 mEq/zi de potasiu. Deoarece între 37-68% 
dintre pacienţii adulţi diagnosticaţi cu VIPoame au la 
prezentare metastaze hepatice, un număr important nu 
pot fi trataţi chirurgical. La aceştia, analogii de somato- 
statină cu acţiune de lungă durată, cum sunt octreotidul 
şi lanreotidul, sunt medicamentele de primă alegere. 

Octreotidul/lanreotidul vor controla diareea pe ter- 
men scurt şi lung la 75-100% dintre pacienţi. La cei non- 
responsivi, combinaţia de glucocorticoizi şi octreotid/ 
lanreotid s-a dovedit utilă la un număr mic de pacienţi. 
Printre alte medicamente raportate ca fiind de ajutor la 
un număr mic de pacienţi se numără prednisonul (60-100 
mg/zi), clonidina, indometacinul, fenotiazinele, loperami- 
dul, lidamidina, litiul, propranololul şi metoclopramidul. 
Tratamentul bolii în stadiu avansat prin embolizare, che- 
moembolizare, chimioterapie, radioterapie, ablaţie prin 
radiofrecvenţă şi radioterapia cu receptori peptidici pot fi 
de ajutor (vezi mai departe în acest capitol). 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 



TUMORI ENDOCRINE PANCREATICE 
NONFUNCŢIONALE (NF-PET) 

NF-PET sunt tumori endocrine cu origine în pancre- 
as, care nu au produşi de secreţie sau ai căror produşi nu 
determină un sindrom clinic specific. Simptomele sunt ca- 
uzate în totalitate de tumora per se. NF-PET secretă cro- 
mogranina A (90-100%), cromogranina B (90-100%), PP 
(58%), a-HCG (gonadotropina corionică umană) (40%) 
şi P-F1CG (20%). Deoarece simptomele sunt cauzate de 
masa tumorală, pacienţii cu NF-PET se prezintă tardiv 
în evoluţia bolii cu tumori invazive şi metastaze hepati- 
ce (64-92%), tumorile fiind de obicei mari (72% > 5 cm). 
NF-PET sunt de obicei unice, cu excepţia sindromului 
MEN 1, caz în care sunt multiple. Localizarea primară este 
la nivelul capului pancreasului. Chiar dacă aceste tumori nu 
determină un sindrom funcţional, studiile imunohistochi- 
mice arată că ele sintetizează numeroase peptide şi nu pot 
fi diferenţiate de tumorile funcţionale prin imunohistochi- 
mie. în MEN 1, 80-100% dintre pacienţi au NF-PET mi- 
croscopice, dar care se măresc sau devin simptomatice în 
foarte puţine cazuri (0-13%). InVFIL, 12-17% vor dezvolta 
NF-PET şi 4% au diametrul > 3 cm. 

Cele mai frecvente simptome sunt durerea abdominală 
(30-80%), icterul (20-35%) şi scăderea ponderală, fatigabili- 
tatea sau sângerarea; între 10-30% sunt descoperite întâm- 
plător. Intervalul de timp mediu între debutul simptomelor 
şi diagnostic este de 5 ani. 


Diagnostic 

Diagnosticul se confirmă prin rezultatul histologic la 
un pacient fără simptomele clinice sau niveluri hormonale 
plasmatice crescute ale vreunui sindrom menţionat anterior. 
Principala problemă a diagnosticului este în a diferenţia un 
NF-PET de o tumoră pancreatică nonendocrină, care este 
mai frecventă. Chiar dacă nivelurile de cromogranină sunt 
crescute la aproape toţi pacienţii, aceasta nu este specifică 
bolii, putând fi întâlnită şi în PET-urile funcţionale, carci- 
noide şi alte tulburări neuroendocrine. Polipeptidul pancre- 
atic plasmatic, fiind crescut la 22-71% dintre pacienţi, ar tre- 
bui să sugereze diagnosticul la un pacient cu masă tumorală 
pancreatică, deoarece este normal de obicei la pacienţii cu 
adenocarcinoame pancreatice. Nivelul plasmatic crescut de 
PP nu este un criteriu de diagnostic al acestei tumori, de- 
oarece este crescut şi în alte condiţii, cum ar fi insuficienţa 
renală cronică, vârsta înaintată, bolile inflamatorii şi diabetul 
zaharat. Un rezultat pozitiv al scanării receptorilor de so- 
matostatină la un pacient cu masă tumorală pancreatică ar 
trebui să sugereze mai curând prezenţa unei PET/NF-PET 
decât a unei tumori nonendocrine. 


T ., T ,. irilT Tumori endocrine pancreatice 

TRATAMENT nonfuncţiona | e 

în general, rata de supravieţuire a pacienţilor cu 
NF-PET sporadice este de 30-63% la 5 ani, cu o medie de 


supravieţuire de 6 ani. Din păcate, rezecţia curativă chi- 359 
rurgicală poate fi luată în considerare doar la un număr 
mic dintre aceşti pacienţi, deoarece 64-92% se prezin- 
tă cu metastaze. Tratamentul trebuie direcţionat împo- 
triva tumorii per se prin metodele variate discutate mai 
jos, în cadrul tratamentului pentru stadii avansate ale bo- 
lii. Tratamentul NF-PET în cazul pacienţilor cu MEN 1 sau 
VHL este controversat. Majoritatea recomandă rezecţie 
chirurgicală pentru orice tumoră > 2-3 cm în diametru; 
cu toate acestea, nu există un consens în ceea ce priveşte 
NF-PET-urile mai mici, în majoritatea cazurilor fiind reco- 
mandată urmărirea atentă a acestor tumori. 

GRFoame 

GRFoamele sunt tumori endocrine care secretă cantităţi 
foarte mari de factor eliberator al hormonului de creştere 
(GRF- growth hormone-releasing factor), ceea ce determi- 
nă acromegalie. GRF este un peptid de 44 de aminoacizi, 
iar 25% dintre PET-uri au imunoreactivitate pentru GRF, 
deşi acesta este rar secretat. GRFoamele sunt în 47-54% din- 
tre cazuri tumori pulmonare, 29-30% PET-uri şi carcinoi- 
de de intestin subţire în 8-10% din cazuri; până la 12% au 
altă localizare. Pacienţii au o medie de vârstă de 38 de ani, 
iar simptomele sunt cauzate fie de acromegalie, fie de tu- 
mora per se. Acromegalia cauzată de un GRFom nu se poa- 
te deosebi de cea clasică. Tumorile pancreatice sunt de obi- 
cei mari (> 6 cm), iar metastazele hepatice sunt prezente 
la 39% dintre cazuri. Aceste tumori ar trebui suspectate la 
orice pacient cu acromegalie şi tumoră abdominală, orice 
pacient cu MEN 1 şi acromegalie sau la orice pacient fără 
adenom pituitar, dar cu acromegalie şi hiperprolactinemie, 
caz care apare la 70% dintre GRFoame. GRFoamele apar 
la < 1% dintre pacienţii cu MEN 1. Diagnosticul se pune 
pe analizele pentru GRF şi hormonul de creştere preleva- 
te din plasmă. Majoritatea GRFoamelor au un nivel plasma- 
tic de GRF > 300 pg/ mL (normal < 5 pg/ mL la bărbaţi, < 

10 pg/mL la femei). Pacienţii cu GRFom au de asemenea, 
niveluri plasmatice crescute de factor de creştere insulin-like 
tip I (IGF-1), similar celor cu acromegalie clasică. Chirurgia 
este tratamentul de alegere dacă nu sunt prezente metastaze 
difuze. Analogii de somatostatină cu durată lungă de acţiune, 
cum sunt octreotidul şi lanreotidul, sunt medicamentele de 
primă linie, 75-100% dintre pacienţi răspunzând la tratament. 



ALTE SINDROAME ENDOCRINE 
PANCREATICE RARE 

Sindromul Cushing (ACTHom) cauzat de PET repre- 
zintă 4-16% dintre cazurile de sindrom Cushing cu secreţie 
ectopică. Apare la 5% dintre cazurile de gastrinom spo- 
radic, aproape invariabil la pacienţii cu metastaze hepa- 
tice şi este un factor de prognostic negativ independent. 
Fiipercalcemia paraneoplazică datorată eliberării din PET a 
peptidului legat de hormonul paratiroidelor (PTHrP - pa- 
rathyroid hormone-related peptide), a unei substanţe care 
seamănă cu PTH-ul sau a unui factor necunoscut este rar 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 


Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului 



Tulburări care afectează sisteme endocrine multiple 


36 Q raportată. Tumorile sunt în general mari şi metastazele he- 
patice sunt de obicei prezente. Majoritatea (88%) pare a 
fi determinată de eliberarea de PTHrP. PET-urile pot fi 
rar cauza unui sindrom carcinoid. PETurile secretoare de 
calcitonină au fost propuse a fi cauza unui sindrom clinic 
specific. O jumătate dintre pacienţi are diaree care dispare 
după rezecţia tumorii. Propunerea ca acesta să fie un sin- 
drom clinic separat este bazată şi pe descoperirea conform 
căreia 25-42% dintre pacienţii cu cancer medular tiroidi- 
an şi hipercalcitonemie dezvoltă diaree, probabil secundară 
unei tulburări a motilităţii. Aceasta este clasificată în Tabelul 
22-2 ca fiind o posibilă boală separată, deoarece au fost de- 
scrise foarte puţine cazuri. In aceeaşi categorie, cu foarte 
puţine cazuri descrise, sunt PET-urile secretante de renină 
la un pacient care se prezintă cu hipertensiune; PET-urile 
secretante de hormon luteinizant determină masculiniza- 
re sau libidou scăzut; PET-urile secretoare de eritropoie- 
tină determină policitemie, iar cele secretante de factor de 
creştere insulin-like tip II determină hipoglicemie (Tabelul 
22-2). Ghreilna este un peptid de 28 de aminoacizi cu mai 
multe funcţii metabolice. Deşi a fost detectat prin imuno- 
histochimie la majoritatea PET-urilor, nu există niciun sin- 
drom clinic specific asociat eliberării de ghrelină din PET. 


LOCALIZAREA TUMORALĂ 

Localizarea tumorii primare şi cunoaşterea extensiei 
acesteia sunt esenţiale pentru un management corect al tu- 
turor carcinoidelor şi PET-urilor. In lipsa unor investigaţii 
imagistice adecvate, nu este posibil să stabilim dacă pacien- 
tul este un candidat pentru rezecţia curativă, chirurgia ci- 
toreductivă sau pentru tratament antitumoral, ori să prezi- 
cem prognosticul corect al pacientului. 

Mai multe metode de localizare tumorală sunt folo- 
site pentru ambele tipuri de NET, incluzând examenele 
imagistice convenţionale (examene computer tomograf, 
rezonanţă magnetică nucleară, ecografie abdominală, an- 
giografie selectivă), scintigrafia receptorilor de somatosta- 
tină (SRS) şi examenul tomografie cu emisie de pozitron. 
In cazul PET, ecografia endoscopică (EUS) şi localizarea 
funcţională prin determinarea gradientelor hormonale din 
sângele venos s-au dovedit a fi utile. Carcinoidele bronşice 
sunt de obicei diagnosticate prin radiografie toracică stan- 
dard şi evaluate prin intermediul CT. Carcinoidele rectale, 
duodenale, colonice şi gastrice sunt diagnosticate prin en- 
doscopie gastrointestinală. 

PET-urile, la fel ca tumorile carcinoide, au frecvent afi- 
nitate înaltă pentru receptorii de somatostatină, atât la ni- 
velul tumorii primare, cât şi la nivelul metastazelor. Din 
cele cinci tipuri de receptori de somatostatină (sst 1 _ 5 ), oc- 
treotidul marcat radiologie se leagă cu o afinitate crescu- 
tă de sst 2 şi sst 5 , având o afinitate mică pentru sst 3 şi una 
foarte mică pentru sst t şi sst 4 . Intre 90 şi 100% dintre tu- 
morile carcinoide şi PET-uri deţin sst 2 , iar multe au de 
asemenea şi celelalte patru subtipuri sst. Interacţiunea cu 
aceşti receptori poate fi folosită în localizarea NET-urilor 
folosind [' 1 'In-DTPA-D-Phe 1 ] octreotidul şi scanarea 



radionuclidică (SRS), cât şi pentru tratamentul excesului 
hormonal cu octreotid sau lanreotid, aşa cum s-a discutat 
anterior. Datorită sensibilităţii şi abilităţii de a localiza tu- 
mora în organism, SRS este primul examen imagistic de 
ales în localizarea primară şi a metastazelor NET. SRS lo- 
calizează tumora la 73-89% dintre pacienţii cu carcinoid şi 
la 56-100% dintre cei cu PET, cu excepţia insulinoamelor. 
Insulinoamele sunt de obicei mici şi au o densitate scăzută 
a receptorilor sst, fapt din care rezultă că SRS-ul este po- 
zitiv la doar 12-50% dintre pacienţii cu insulinom. Figura 
22-3 este un exemplu de tumoră carcinoidă cu sensibili- 
tate crescută pentru SRS. Examenul CT a arătat o singură 
metastază hepatică, pe când SRS-ul a demonstrat prezenţa 
a trei metastaze hepatice în localizări diferite. 

Pot apărea rezultate fals-pozitive accidentale la SRS 
(12% într-un studiu), deoarece multe alte ţesuturi norma- 
le, la fel ca şi alte boli, pot avea o densitate crescută de re- 
ceptori sst, aici incluzând granuloamele (sarcoide, tubercu- 
loase etc.), afecţiunile tiroidei (guşă, tiroidită) şi limfocitele 
activate (limfoame, plăgi infectate). In cazul PET la nivelul 
pancreasului, EUS este foarte sensibilă, localizând 77-100% 
dintre insulinoame, care apar aproape exclusiv în pancre- 
as. Ecografia endoscopică este mai puţin sensibilă în cazul 
tumorilor extrapancreatice. Este folosită din ce în ce mai 
mult la pacienţii cu MEN 1 şi într-o proporţie mai mică la 
VHL, pentru a detecta PET-uri foarte mici, nediagnosticate 
prin alte metode, sau în evaluări seriate, pentru a determina 


Scanare CT 



Tumoră 

SRS 



FIGURA 22-3 

Abilitatea examenului CT (sus) şi a scintigrafiei recepto- 
rilor de somatostatină (SRS) (jos) în a localiza metastaze- 
le carcinoide la nivelul ficatului. 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 




modificări ale dimensiunilor sau o creştere rapidă a tumo- 
rii la pacienţii la care chirurgia a fost amânată. EUS însoţită 
de o evaluare citologică este de asemenea folosită frecvent 
pentru a diferenţia un NF-PET de un adenocarcinom pan- 
creatic sau de o altă tumoră pancreatică nonendocrină. 

Insulinoamele supraexprimă receptori pentru GLP-1 ; un 
analog GLP-1 radiomarcat poate localiza insulinoamele ocul- 
te, nediagnosticate prin alte examene imagistice. Localizarea 
funcţională prin determinarea gradientelor hormonale nu 
prea mai este folosită pentru gastrinoame (după injecţii in- 
traarteriale cu secretină), dar este încă folosită frecvent la 
pacienţii cu insulinoame la care alte investigaţii imagistice 
au fost negative (evaluarea concentraţiei de insulină din vena 
hepatică după o injecţie intraarterială cu calciu). Testul cu 
calciu intraarterial poate de asemenea să indice cauza hipo- 
glicemiei, fie un insulinom, fie nesidioblastoza. Ultima entita- 
te capătă o importanţă din ce în ce mai mare, deoarece hipo- 
glicemia după operaţia de bypass gastric pentru obezitate are 
o frecvenţă tot mai crescută, având drept cauză primară nesi- 
dioblastoza, deşi rar poate fi cauzată de un insulinom. 

Dacă metastazele hepatice sunt identificate la SRS, pen- 
tru a stabili un tratament corect este recomandat fie un 
examen CT, fie un examen RMN, pentru a determina lo- 
calizarea exactă a metastazelor şi a dimensiunilor acestora, 
deoarece SRS-ul nu oferă informaţii cu privire la dimen- 
siunea tumorii. Localizarea funcţională prin determinarea 
gradientelor hormonale după injecţie intraarterială cu cal- 
ciu pentru insulinoame şi injecţie cu secretină pentru gas- 
trinoame reprezintă o metodă sensibilă, fiind pozitivă la 
80-100% dintre pacienţi. Cu toate acestea, această metodă 
realizează doar o localizare regională şi astfel este rezervată 
cazurilor în care alte examene imagistice au fost negative. 

Două noi examene imagistice (tomografia cu emisie de 
pozitron şi utilizarea scanărilor hibrid, cum sunt CT-ul şi 
SRS-ul) au crescut sensibilitatea diagnosticului. Tomografia 
cu emisie de pozitron, care foloseşte 18 F-fluoro-DOPA la 
pacienţii cu carcinoid sau cu "C-5-HTP sau analogi de 
somatostatină marcaţi cu galiu 68 la pacienţii cu PET sau car- 
cinoid, are o sensibilitate mai mare decât examenele ima- 
gistice convenţionale sau SRS şi probabil va fi folosită tot 
mai mult în viitor. Tomografia cu emisie de pozitron pen- 
tru NET gastrointestinale nu este aprobată în acest moment 
în Statele Unite. 


tratament Boală avansată (Boală metastatică difuză) 

Cel mai important factor de prognostic pentru supra- 
vieţuire este reprezentat de prezenţa metastazelor he- 
patice ( 22-4). La pacienţii cu carcinoid de proente- 

ron, dar fără metastaze hepatice, supravieţuirea la 5 ani 
a fost de 95% într-un studiu, iar cu metastaze la distanţă 
a fost de 20% (Fig. 22-4, jos). în cazul gastrinoamelor, 
supravieţuirea la 5 ani fără metastaze hepatice este de 
98%; cu metastaze hepatice limitate la un singur lob he- 
patic este de 78%; şi cu metastaze difuze, de 16% (Fig. 
22-4, sus). Intr-un studiu mare, cu 156 de pacienţi (67 


PET-uri, restul carcinoide), rata generală de supravieţuire 35 -] 
la 5 ani a fost de 77%; 96% fără metastaze hepatice, 73% 
cu metastaze hepatice şi 50% cu metastaze la distanţă. 

Aşadar, tratamentul bolii metastatice avansate este o 
adevărată provocare. Mai multe terapii s-au dovedit efi- 
ciente, cum ar fi: chirurgia citoreductivă [chirurgical sau 
cu ablaţie prin radiofrecvenţă mare (RFA)], chimiotera- 
pia, analogii de somatostatină, interferonul a, emboliza- 
rea hepatică singură sau în combinaţie cu chimioterapia 
(chemoembolizare), radioterapia cu molecule/microsfere 
radiomarcate, terapia cu receptori peptidici radiomarcaţi 
şi transplantul hepatic. 

TRATAMENTE ANTITUMORALE SPECIFI- 
CE Din păcate, chirurgia citoreductivă se poate re- 
aliza doar la 9-22% dintre pacienţii care se prezintă cu 
metastaze hepatice limitate. Deşi niciun studiu rando- 
mizat nu a demonstrat că ar prelungi viaţa, rezultate- 
le mai multor studii sugerează faptul că probabil creşte 



FIGURA 22-4 

Efectul prezenţei şi al extensiei metastazelor hepati- 
ce asupra supravieţuirii la pacienţii cu gastrinoame (A) sau 
tumori carcinoide (B). ZES, sindromul Zollinger-Ellison. 
(Graficul de sus este realizat după datele a 199 de pacienţi 
cu gastrinom, modificat din F. Yu şi colab.: J Clin Oncol 
17:615, 1999. Graficul de jos este realizat după datele a 71 
de pacienţi cu tumori carcinoide de proenteron din E. W. 
McDermott şi colab.: BrJSurg 81:1007, 1994.) 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson 


Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal şi ale pancreasului 



supravieţuirea; aşadar, este recomandată dacă se poate 
realiza. Ablaţia termică prin radiofrecvenţă poate fi apli- 
cată în cazul NET gastrointestinale cu metastaze hepatice 
doar dacă acestea au un anumit număr ( de obicei < 5) şi 
o anumită dimensiune (de obicei < 3,5 cm în diametru). 
Ratele de răspuns sunt > 80%, rata de morbiditate este 
mică, iar această procedură poate fi eficientă, în special, 
pacienţilor cu PET funcţionale care sunt greu de contro- 
lat din punct de vedere medical. 

Chimioterapia tumorilor carcinoide metastatice a avut 
rezultate dezamăgitoare, cu rate de răspuns de 0-40% 
cu o combinaţie de două sau trei medicamente diferite. 
Chimioterapia în cazul PET-urilor a fost mai eficientă, cu 
o micşorare a tumorii raportată la 30-70% dintre pacienţi. 
Regimul de tratament actual este reprezentat de strepto- 
zocină şi doxorubicină. în cazul PET-urilor slab diferenţiate, 
chimioterapia cu cisplatin, etoposid sau derivaţii acesto- 
ra este tratamentul recomandat, având o rată de răspuns 
de 40-70%; chiar şi aşa, răspunsul este de scurtă durată. 
Combinaţii noi de medicamente chimioterapeutice au 
avut rezultate promiţătoare în cazul unui număr mic de 
pacienţi, acestea incluzând temozolomida (TMZ) unică, 
mai ales în cazul pacienţilor cu PET care frecvent au defi- 
cit de 0 6 -metilguanină ADN metiltransferază (cu o rată de 
răspuns de 34%) şi TMZ combinată cu capecitabina (cu o 
rată de răspuns de 59-71% în studiile retrospective). 

Analogii de somatostatină cu durată lungă de acţiune, 
cum sunt octreotidul, lanreotidul şi interferonul a, scad 
foarte rar dimensiunea tumorii (0-17%); chiar şi aşa, 
aceste medicamente au efecte asupra tumorii, stopând 
creşterea adiţională a acesteia la 26-95% dintre pacienţii 
cu NET. Un studiu randomizat în dublu orb al pacienţilor 
cu carcinoid de mezenteron metastazat a demonstrat o 
încetinire a progresiei în timp a tumorii (14,3 vs. 6 luni, 
p = ,000072) de când s-a început tratamentul cu octreo- 
tid-LAR. Această ameliorare a fost observată la pacienţii 
cu extindere limitată la nivel hepatic. Nu s-a dovedit că 
această modificare ar creşte supravieţuirea. Analogii de 
somatostatină pot induce apoptoza în tumorile carcino- 
ide, iar interferonul a scade expresia proteinei Bcl-2, ceea 
ce probabil contribuie la efectele sale antitumorale. 

Embolizarea hepatică sau chemoembolizarea (cu da- 
carbazină, cisplatin, doxorubicină, 5-fluorouracil sau 
streptozotocină) au scăzut volumul tumoral şi au contro- 
lat simptomele cauzate de excesul hormonal. Aceste me- 
tode sunt rezervate terapiei ţintite hepatice în cazurile în 
care tratamentul cu analogii de somatostatină, interferon 
(carcinoide) sau chimioterapie (PET) nu dau rezultate. 
Embolizarea în combinaţie cu tratamentul cu octreotid 
sau interferon a a scăzut semnificativ progresia tumorală 
(p = .008), în comparaţie cu tratamentul separat, doar cu 
embolizare sau doar cu octreotid, la pacienţii cu carcino- 
id de mezenteron. 

Actual se cerceteză radioterapia cu analogi de soma- 
tostatină radiomarcaţi care sunt internalizaţi de tumoră. 
Sunt folosite trei tipuri diferite de radionuclizi. Doze mari 


de octreotid [^In-DTPA-D-Phe 1 ] care emite raze y reali- 
zează conversie internă şi electroni Auger; yttrium-90 
care emite particule (3 de înaltă energie, cuplate cu un 
grup de chelatori DOTA la octreotid sau octreotat; şi ana- 
logi cuplaţi cu luteţiu 177 care au ambele tipuri de efec- 
te, se află în studii. Compuşii marcaţi cu in indium-, 90 yt- 
trium- şi 177 luteţiu- au determinat stabilitate tumorală la 
41-81%, 44-88% şi 23-40%, respectiv o scădere în dimen- 
siunea tumorii la 8-30%, 6-37% şi 38% dintre pacienţii cu 
NET metastatic avansat. Folosirea analogilor marcaţi cu 
Lu 177 pentru a trata 504 pacienţi cu NET maligne a pro- 
dus o reducere a dimensiunilor tumorii de > 50% la 30% 
dintre pacienţi (2% complet) şi stabilizare tumorală la 
51%. încă nu s-a determinat efectul asupra supravieţuirii. 
Aceste rezultate sugerează că noile terapii pot fi de aju- 
tor, mai ales la pacienţii cu metastaze diseminate. 

Terapia cu radiaţie internă selectivă (SIRT) care folo- 
seşte microsfere de yttrium 90 din sticlă sau răşină este în 
cercetare la pacienţii cu metastaze hepatice nerezecabi- 
le. Tratamentul necesită o evaluare atentă a posibilităţilor 
de şunt vascular înaintea terapiei şi în general este rezer- 
vată pacienţilor fără boală metastatică extrahepatică şi 
cu o rezervă hepatică adecvată. Microsferele- 90 Y ajung 
la nivelul ficatului prin injecţie intraarterială prin catete- 
re plasate percutanat. în patru studii despre NET cu me- 
tastaze, rata de răspuns a variat între 50-61% (parţial sau 
complet), stabilizarea tumorală a avut loc la 22-41%, iar ra- 
ta de supravieţuire per total a fost între 25 şi 70 de luni. 
în cel mai mare studiu (148 de pacienţi), nu s-a diagnos- 
ticat niciun caz de insuficienţă hepatică indusă de radio- 
terapie, iar cel mai frecvent efect advers a fost fatigabilita- 
tea (6,5%). 

Folosirea transplantului hepatic ca tratament a fost 
abandonată în cazul majorităţii tumorilor metastaza- 
te la nivel hepatic. Oricum, este încă luat în conside- 
rare pentru NET metastatice. într-o analiză a 103 ca- 
zuri de NET maligne (48 PET-uri, 43 carcinoide), ratele 
de supravieţuire la 2 şi la 5 ani au fost de 60%, respec- 
tiv 47%. Totuşi, rata de supravieţuire în absenţa recuren- 
ţelor este mică (< 24%). Pentru pacienţii tineri cu NET 
metastazate doar la nivelul ficatului, transplantul hepa- 
tic poate fi justificat. 

Noile abordări par promiţătoare în ceea ce priveşte 
NET gastrointestinal în stadiu avansat. Acestea includ fo- 
losirea inhibitorilor factorilor de creştere sau inhibitori 
ai receptorilor acestora (inhibitori de tirozin kinază, an- 
ticorpi monoclonali), inhibitori ai semnalizării mTor (eve- 
rolimus, temsirolimus), inhibitori ai angiogenezei şi in- 
hibitori de tirozin kinază ai receptorului factorului de 
creştere vascular endotelial sau ai VEGF. O parte dintre 
aceste medicamente, în mod special sunitinib (inhibitor 
de tirozin kinază), mai mulţi inhibitori ai mTor şi bevaci- 
zumub (anticorp monoclonal împotriva VEGF) au dove- 
dit rezultate impresionante. Rezultate suplimentare pot 
fi produse de combinaţii specifice ale medicamentelor 
menţionate. 


Harrison Endocrinologie de J. Larry Jameson